【佳學(xué)基因檢測】胃癌基因檢測：精細(xì)診斷與靶向藥物治療的需要
胃癌基因檢測導(dǎo)讀
根據(jù)《腫瘤發(fā)生的基因原因與靶向藥物選擇方法》，胃癌 (GC) 是一種復(fù)雜且異質(zhì)性的疾病，具有顯著的表型和遺傳變異。傳統(tǒng)的分類系統(tǒng)主要依賴于對臨床病理特征和常規(guī)生物標(biāo)志物的評估，可能無法捕捉個(gè)體胃癌 (GC) 的多樣化臨床過程。新一代測序、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等組學(xué)技術(shù)的最新進(jìn)展，為了解胃癌 (GC) 中潛在的遺傳變異和生物學(xué)事件提供了重要的見解。用于識(shí)別胃癌 (GC) 亞型的聚類策略可能為開發(fā)針對特定亞型的療法提供新的工具，從而改善胃癌 (GC) 治療和臨床試驗(yàn)結(jié)果。然而，在臨床實(shí)踐中實(shí)施胃癌 (GC) 分子分類的可行性和治療意義尚待解決。《胃癌基因檢測：精細(xì)診斷與靶向藥物治療的需要》探討了當(dāng)前的分子分類，描述了臨床相關(guān)分子特征的現(xiàn)狀，分析了它們與傳統(tǒng)胃癌 (GC) 分類的相關(guān)性，并討論了潛在的臨床應(yīng)用。
胃癌基因檢測：精細(xì)診斷與靶向藥物治療的需要關(guān)鍵詞：
胃癌，聚類分類，異質(zhì)性，治療
1. 胃癌診斷與治療的必備基礎(chǔ)知識(shí)
胃癌是全球最常見的癌癥之一。2020 年 GLOBOCAN 報(bào)告顯示，胃癌在全球發(fā)病率和死亡率排名中分別位居第五和第四位。值得注意的是，東亞、東歐和南美洲的胃癌發(fā)病率和死亡率尤其高。胃癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，個(gè)體化治療方法至關(guān)重要 。在胃癌發(fā)展的早期階段，由于檢測技術(shù)的限制，最常見的分類系統(tǒng)是基于形態(tài)的，包括世界衛(wèi)生組織 (WHO) 分類系統(tǒng)（管狀、乳頭狀、黏液性和低黏度）、Lauren 分類系統(tǒng)（彌漫型、腸型和混合型）和 Nakamura 分類系統(tǒng)（分化型和未分化型）。早期和晚期胃癌具有廣泛的形態(tài)學(xué)差異，導(dǎo)致分類系統(tǒng)的數(shù)量不斷增加。然而，僅僅依靠組織學(xué)分類不足以有效地對患者進(jìn)行分層，進(jìn)行個(gè)體化治療，改善臨床結(jié)果。
20 世紀(jì) 80 年代末，HER2和 VEGF等靶向分子的發(fā)現(xiàn)在胃癌治療中發(fā)揮了重要作用，加上佳學(xué)基因等機(jī)構(gòu)不斷推進(jìn)胃癌基因檢測在診斷與治療中的應(yīng)用，標(biāo)志著胃癌靶向治療時(shí)代的到來。與形態(tài)學(xué)分型相比，個(gè)體基因分型更精確，可以采用相應(yīng)的藥物進(jìn)行基因靶向治療。然而，隨著實(shí)踐的不斷深入，針對單一分子通路進(jìn)行治療已逐漸顯現(xiàn)出其局限性，包括應(yīng)用患者人群規(guī)模、耐藥性和副作用等。迫切需要全面闡明胃癌的分子特征，以發(fā)揮精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的潛力，提高患者生存率。
隨著科技的進(jìn)步，新一代測序（NGS）、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等組學(xué)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了重大突破，為理解胃癌的異質(zhì)性提供了微觀層面的直接證據(jù)。2011年，Shah等利用基因表達(dá)數(shù)據(jù)區(qū)分了具有流行病學(xué)和組織學(xué)差異的胃癌亞型，表現(xiàn)出良好的一致性，增進(jìn)了對腫瘤生物學(xué)的理解。同年，Tan等通過對37個(gè)胃癌細(xì)胞系的基因表達(dá)分析，確定了胃癌的兩個(gè)主要固有亞型（G-INT和G-DIF），為后續(xù)臨床基因組分型研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。各種組學(xué)方法的應(yīng)用有助于更深入地了解胃癌詳細(xì)的生物學(xué)特性，為個(gè)體化治療和藥物研發(fā)提供基礎(chǔ)，提高癌癥治療的效果和患者生存率。本綜述總結(jié)了胃癌 (GC) 組學(xué)分類的最新研究，闡明了其在診斷、預(yù)后和治療反應(yīng)預(yù)測以及藥物設(shè)計(jì)中的潛在臨床應(yīng)用。
2. 基于簇的GC分子分類
在過去的十年中，基于聚類的胃癌分類研究取得了顯著進(jìn)展。迄今為止，已發(fā)表了 27 篇與胃癌患者樣本聚類分類相關(guān)的文章，其中 14 篇對研究進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證（表 I）。2014 年，癌癥基因組圖譜 (TCGA) 研究網(wǎng)絡(luò)報(bào)告了一項(xiàng)里程碑式的研究，該研究涵蓋了當(dāng)時(shí)最全面的胃腺癌分子特征（16 ）。隨后，基于 TCGA 數(shù)據(jù)庫開展了大量基于聚類的亞型研究。除 TCGA 研究外，2015 年亞洲癌癥研究組 (ACRG) 開展的一項(xiàng)主要基因表達(dá)譜研究揭示了胃癌新的表達(dá)亞型。該分類方案與不同的分子改變、疾病進(jìn)展和預(yù)后模式密切相關(guān)。越來越多的國家和地區(qū)，如新加坡、韓國和中國，開始了類似的研究。這些研究通常采用主流分類方法，如共識(shí)聚類、K 值聚類和非負(fù)矩陣分解等，對胃癌 (GC) 患者樣本進(jìn)行基于聚類的亞型分析。這一發(fā)現(xiàn)不僅與不同的基因組變異模式相關(guān)，而且與胃癌 (GC) 復(fù)發(fā)模式、預(yù)后和藥物敏感性有關(guān)。
表一.胃癌分子分類的基本信息。
| 時(shí)間 | 來源/國家 | GC 的類型 | 樣本數(shù)量 | 聚類方法 | 組名 | 驗(yàn)證隊(duì)列（N） | （參考文獻(xiàn)） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2013 | 新加坡 | GC（201） | 201 | CC | 間充質(zhì)、增殖、代謝 | 墨爾本癌癥中心 (80) | （3） |
| 2014 | 新加坡 | GC (60) | 60 | 轉(zhuǎn)速測量模塊 | 高、低 | / | （30） |
| 2014 | 美國、韓國、日本、加拿大、澳大利亞 | GC（295） | 295 | UC | EBV、MSI、GS、CIN | / | （16） |
| 2015 | 韓國 | GC (300) | 300 | 主成分分析 | MSI、MSS/EMT、MSS/TP53+、MSS/TP53− | TCGA隊(duì)列；GSE15459 | ( 29 ) |
| 2017 | 韓國 | GC (65) | 65 | HC | 亞型1-4 | PMID：24816253 (100) | ( 31 ) |
| 2018 | 韓國 | GC（93） | 93 | UC | 議員、議員 | 延世大學(xué)世福蘭斯醫(yī)院（65）；高新大學(xué)醫(yī)學(xué)院（109）；MDACC 隊(duì)列（40）；SMC 隊(duì)列（432）；ACRG 隊(duì)列（300） | ( 32 ) |
| 2018 | 中國 | DGC (84) | 84 | CC | PX1-3 | / | ( 34 ) |
| 2019 | 英國、德國 | 電動(dòng)氣槍 (107) | 107 | Mclust算法 | 第1-3組 | OCCAMS隊(duì)列（158）；BELFAST隊(duì)列（63）；ACRG隊(duì)列（300）；新加坡隊(duì)列（191） | ( 56 ) |
| 2019 | 韓國 | EOGC（80） | 80 | CC | 亞型1-4 | TCGA隊(duì)列（268）；ACRG隊(duì)列（306）；新加坡隊(duì)列（192） | ( 33 ) |
| 2019 | 中國 | DGC (83) | 83 | CC | Ph1-3 | / | ( 35 ) |
| 2021 | TCGA-STAD | GC (375) | 375 | HC | L1-3 | / | （17） |
| 2021 | TCGA-STAD、ACRG-STAD、GSE84437 | GC（1148） | 1,148 | CC | 管理學(xué)博士、教育學(xué)碩士、管理學(xué)碩士 | / | （18） |
| 2021 | TCGA-STAD | GC (375) | 375 | CC | 膽固醇生成型、糖酵解型、混合型、靜止型 | / | （19） |
| 2021 | 中國 | GC (70) | 70 | NMF | 亞型1-4 | 浙江大學(xué) (23) | ( 36 ) |
| 2021 | TCGA-STAD | GC（243） | 243 | 十大經(jīng)典聚類算法 | CS1-2 | GSE62254；GSE26253；GSE15459；GSE84437 | ( 28 ) |
| 2021 | TCGA-STAD | GC (375) | 375 | CC | C1-2 | / | （20） |
| 2021 | TCGA-STAD | GC (371) | 371 | NMF | C1-2 | GSE62254 (300); GSE15459 (192); GSE84437 (433); 天津 (90) | （21） |
| 2021 | GSE84433 | GC (357) | 357 | NMF | 亞型1-3 | GSE84426 (76) | ( 40 ) |
| 2022 | 德國 | GC (362) | 362 | K均值 | T1-3；S1-3 | VARIANZ隊(duì)列（42） | ( 39 ) |
| 2022 | TCGA-STAD，GSE13861，GSE26899，GSE26901，GSE57303，ACRG-STAD，GSE15459，GSE34942，GSE84426，GSE8443 | GC（1673） | 1,673 | HC | 缺氧簇-高、缺氧簇-中、缺氧簇-低 | / | （22） |
| 2022 | TCGA-STAD、GSE84437、GSE62254 | GC（996） | 996 | CC | IS1-3 | / | （23） |
| 2022 | TCGA-STAD | GC (443) | 443 | K均值 | C1-3 | GSE84437 (433); 中國 (20) | ( 24 ) |
| 2023 | 中國 | 電動(dòng)氣槍 (103) | 103 | NMF | SI、S-II、S-III | / | ( 37 ) |
| 2023 | TCGA-STAD | GC (323) | 323 | CC | 組1（ARID1A+類型）、組2（TP53+類型）、組3（CDH1 +類型） | GSE26253 (432)；ACRG 隊(duì)列 (300)；GSE26899 (93)；GSE13861 (65)；GSE26901 (109) | ( 25 ) |
| 2023 | TCGA-STAD | GC (348) | 348 | NMF | NMF1-3 | GSE84437 (433); GSE26253 (432) | ( 26 ) |
| 2023 | 中國 | GC（196） | 196 | CC | DGC 簇 1-3、IGC 簇 1-3/DGC TF 簇 1-2、IGC TF 簇 1-2/DGC 磷酸化蛋白質(zhì)組簇 1-3、IGC 磷酸化蛋白質(zhì)組簇 1-3 | / | ( 38 ) |
| 2023 | TCGA-STAD | GC (350) | 350 | CC | 集群1-2 | GSE62254；GSE15459；GSE57303；GSE34942；GSE84437；GSE26942；GSE29272；GSE28541；GSE13861 | ( 27 ) |
3. TCGA和ACRG分類
TCGA 數(shù)據(jù)庫根據(jù)以下特征將胃腺癌分為四種亞型：Epstein-Barr 病毒 (EBV; 8.8%)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI; 21.7%)、基因組穩(wěn)定 (GS; 19.7%) 和染色體不穩(wěn)定性 (CIN; 49.8%) 。EBV 陽性腫瘤表現(xiàn)出磷脂酰肌醇 3-激酶 (PIK3CA) 和富含 AT 的相互作用結(jié)構(gòu)域蛋白 1A (ARID1A) 的復(fù)發(fā)性突變，以及極端 DNA 高甲基化和程序性死亡配體 1/2 (PD-L1/2) 的過表達(dá)。還觀察到Janus 激活激酶 2 (JAK2) 和 Erb-B2 受體酪氨酸激酶 2 (ERBB2) 的擴(kuò)增。 MSI 腫瘤的特征是錯(cuò)配修復(fù)缺陷，在老年患者（中位年齡 72 歲）和女性患者（56%）中比在男性（早期）患者中更常見。MSI-high胃癌 (GC) 的 PD-L1 表達(dá)率也較高。GS 亞型的體細(xì)胞拷貝數(shù)變異 (SCNA) 較低，富含彌漫性組織學(xué)變異，并且存在 Ras 同源物家族成員 A (RHOA) 和 E-鈣粘蛋白 (CDH1) 突變。CIN 腫瘤更常見于胃食管連接處/賁門部，并表現(xiàn)出明顯的非二倍體性和受體酪氨酸激酶-Ras (RTK/Ras) 的局灶性擴(kuò)增。CIN 腫瘤中 TP53 突變的頻率也很高（圖 1）。
圖 1.TCGA 和 ACRG 胃癌亞型的關(guān)鍵特征。該圖展示了 TCGA 和 ACRG 研究中 8 個(gè)胃癌亞型的一些顯著特征。連接線展示了 TCGA 胃癌數(shù)據(jù)集中 ACRG 亞型與 TCGA 胃癌亞型的分布情況。TCGA，癌癥基因組圖譜；ACRG，亞洲癌癥研究組；EBV，愛潑斯坦-巴爾病毒；GS，基因組穩(wěn)定；CIN，染色體不穩(wěn)定性；MSI，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性；MSS/EMT，微衛(wèi)星穩(wěn)定/上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；MSS/TP53 +，微衛(wèi)星穩(wěn)定/上皮/TP53 完整；MSS/TP53-，微衛(wèi)星穩(wěn)定/上皮/TP53 缺失。
ACRG 進(jìn)行的另一項(xiàng)主要基因表達(dá)譜研究報(bào)道了 4 種胃癌 (GC) 表達(dá)亞型，即 MSI (22.7%)、微衛(wèi)星穩(wěn)定/上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (MSS/EMT; 15.3%)、微衛(wèi)星穩(wěn)定/上皮/TP53 缺失 (MSS/TP53 - ; 35.7%) 和微衛(wèi)星穩(wěn)定/上皮/TP53 完整 (MSS/TP53 + ; 26.3%)。MSI 亞型主要發(fā)生在胃竇 (75%)，通常表現(xiàn)為腸道亞型 (>60%)。大多數(shù)此類病例在早期診斷 (>50%)，并表現(xiàn)出高頻率的 MLH1 RNA 表達(dá)缺失和 DNA 甲基化升高。多項(xiàng)研究證實(shí)，該亞型與 KRAS（23.3%）、ARID1A（44.2%）、PI3K-PTEN-mTOR 通路（42%）和 ALK（16.3%）等基因高突變有關(guān)。大量研究結(jié)果表明，MSI 與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）和 PD-L1 水平 之間存在顯著相關(guān)性。MSS/EMT 亞型多見于較年輕的晚期患者（III/IV 期），通常表現(xiàn)為彌漫性 Lauren 亞型 (>80%)；這些病例包括大量印戒細(xì)胞癌，并表現(xiàn)出 CDH1 表達(dá)的缺失。 MSS/TP53 +亞型EBV感染率較高，PIK3CA、ARID1A、SMAD4、APC和KRAS基因突變率高于其他亞型。MSS/TP53-亞型TP53基因突變率最高（60%），且ERBB2、上皮生長因子受體（EGFR）、CCND1、MDM2、CCNE1、GATA6、ROBO2和MYC等基因多態(tài)性局灶性擴(kuò)增。MSI亞型與預(yù)后良好相關(guān)，而MSS/EMT胃癌與預(yù)后不良相關(guān)（圖1 ）。
TCGA 和 ACRG分類表現(xiàn)出一些相似性 (圖 1 )。 兩個(gè)分類都包含 MSI 亞型，TCGA GS、EBV 和 CIN 亞型分別對應(yīng)于 ACRG MSS/EMT、MSS/TP53 +和 MSS/TP53 −亞型。 然而，也存在許多差異，主要在分子機(jī)制、驅(qū)動(dòng)基因和預(yù)后關(guān)聯(lián)方面：i) TCGA 數(shù)據(jù)集中所有 ACRG 亞型均包含歸類為 TCGA GS 和 CIN 亞型的腫瘤；ii) RHOA 和 CDH1 突變在 TCGA GS 亞組中很常見，但在 ACRG MSS/EMT 亞組中并不普遍，而 RHOA 突變在 ACRG MSS/TP53 +和 MSS/TP53- 亞型中更常見； iii) TCGA 分類與預(yù)后的相關(guān)性比 ACRG 分類與預(yù)后的相關(guān)性弱得多。
4. 基因組/轉(zhuǎn)錄組分類
NGS 技術(shù)的廣泛應(yīng)用推動(dòng)了基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的快速發(fā)展。這顯著增強(qiáng)了對胃癌 (GC) 生物學(xué)的理解，為腫瘤細(xì)胞、正常細(xì)胞及其微環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用提供了新的見解?；蚪M亞型和轉(zhuǎn)錄組亞型本質(zhì)上是相互關(guān)聯(lián)的。關(guān)于基因組/轉(zhuǎn)錄組聚集亞型的研究共計(jì) 16 項(xiàng)研究（表 II），其中四項(xiàng)研究對亞型進(jìn)行了描述性表征。這些研究涵蓋各個(gè)方面，但主要集中于 EMT、代謝特征和免疫特征。下面就這些方面進(jìn)行總結(jié)。
表二：基于基因組/轉(zhuǎn)錄組聚類研究的胃癌亞型特征。
| 排序類型（基礎(chǔ)） | 組名（N） | 生存 | 組織學(xué) | TCGA | 臨床/免疫 | 分子發(fā)現(xiàn) | （參考文獻(xiàn)） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 轉(zhuǎn)錄組（DEG） | 間充質(zhì) (60) | 漫反射（58.2） | CD44高表達(dá)和CD24低表達(dá) | （3） | |||
| 增生性 (93) | 腸道（73.6） |
特征為與細(xì)胞周期相關(guān)的基因組 高GI、TP53突變DNA低甲基化 |
|||||
| 代謝（48） | 腸道（53.6） | 速射電鏡 | |||||
| 轉(zhuǎn)錄組（DEG） | 亞型 1 (11) | miR-202/CACNA1E/II型糖尿病 | ( 31 ) | ||||
| 亞型 2 (29) | miR-338/CCL21/NF-κB信號傳導(dǎo) | ||||||
| 亞型 3 (13) | miR-146B/PSMD3/蛋白酶體 | ||||||
| 亞型 4 (12) | miR-34A (C)/VCL/粘著斑 | ||||||
| 轉(zhuǎn)錄組（DEG） | 間充質(zhì) | 不好 | 漫反射（61.9） | 高基因組完整性；MSS | ( 33 ) | ||
| 表型/MP (27) |
完整的 MLH1 活性 高 驅(qū)動(dòng) EMT 和 IGF1/IGF1R 通路激活的信號通路 |
||||||
| 上皮 | 好的 | 基因組完整性低 | |||||
| 表型/EP (66) | 所有 SFRP 的統(tǒng)一下調(diào) | ||||||
| 轉(zhuǎn)錄組（DEG） | 第 1 組（28） | 不好 |
富含參與細(xì)胞周轉(zhuǎn)的通路， CTSE 和膜性 CLDN18 評分高 |
( 56 ) | |||
| 第 2 組 (39) | 富含代謝過程 | ||||||
| 第 3 組（40） | 好的 |
富含免疫反應(yīng)途徑， IDO1 陽性免疫細(xì)胞和 IP10 表達(dá)較高 |
|||||
| 轉(zhuǎn)錄組（腫瘤特異性 lncRNA） | L1（171） | 好的 | 腸 | 微星 | LINC01614 高表達(dá) ARID1A、PIK3CA、KMT2B、KRAS 和 FBXW7 突變 | （17） | |
| L2（104） | 擴(kuò)散 | EB病毒；GS | CDH1突變 | ||||
| L3（100） | 不好 | 腸 | 宮頸上皮內(nèi)瘤變 | 存在 TP53 突變 低甲基化 致癌 lncRNA 過度表達(dá) | |||
| 轉(zhuǎn)錄組（與免疫、DNA修復(fù)、致癌和基質(zhì)特征相關(guān)的 15 條通路） | 免疫剝奪/ImD | 腸 | 宮頸上皮內(nèi)瘤變 | 免疫浸潤低 | DNA損傷修復(fù)活性高、腫瘤非整倍體水平高、ITH高、TMB高、TP53突變頻繁 | （18） | |
| 基質(zhì)富集/StE | 不好 | 擴(kuò)散 | GS | 晚期腫瘤比例較高；基質(zhì)特征高 |
DNA損傷修復(fù)活性低 低 ITH 高 EMT |
||
| 免疫豐富/ImE | 好的 | 腸 | MSI；EBV | 免疫浸潤高 |
高 DNA 損傷修復(fù)活性；高 TMB 高 PD-L1 表達(dá)；ARID1A 突變 |
||
| 轉(zhuǎn)錄組（23 個(gè)糖酵解基因和 20 個(gè)膽固醇基因） | 膽固醇生成 (53) | 不好 | TP53 和 MYC 異常擴(kuò)增 | （19） | |||
| 糖酵解 (47) | PDCD1 和 CTLA4 表達(dá)較高 | ||||||
| 混合（110） | MPC1/2 高表達(dá) | ||||||
| 靜止 (122) | |||||||
| 外顯子組（基于突變特征、拷貝數(shù)變異、新抗原、克隆性和必需基因組改變） | 亞型 1 (22) | 腸道（72.7） | 宮頸上皮內(nèi)瘤變 (90.9) | 肝轉(zhuǎn)移傾向 | 復(fù)發(fā)性 TP53 突變和 ERBB2 擴(kuò)增高 TMB/TNB；腫瘤內(nèi)異質(zhì)性 | ( 36 ) | |
| 亞型 2 (16) | 腸道（62.5） | 宮頸上皮內(nèi)瘤變（50）； | 老年患者 | 頻繁的 TP53、LRP1B 和 SYNE1 突變 | |||
| GS（50） | 高TMB/TNB | ||||||
| 亞型 3 (12) | 彌漫/混合（66.7） | GS | 腹膜轉(zhuǎn)移傾向 | ARID1A 頻繁缺失 | |||
| 亞型 4 (20) | 好的 | 漫射/混合 (70) | GS | 腹膜轉(zhuǎn)移傾向 | ARID1A 突變特征 1 顯性 | ||
| 轉(zhuǎn)錄組（代謝相關(guān) lncRNA 調(diào)控因子） | C1（299） | EB病毒；MSI | 免疫浸潤高 | 富含干擾素-γ反應(yīng)、干擾素-α反應(yīng)和炎癥反應(yīng) ARID1A、AHNAK2、PIK3CA 和 ZBTB20 突變 | （20） | ||
| C2（67） | 富含膽汁酸代謝；TP53 突變高 CNV | ||||||
| 轉(zhuǎn)錄組（免疫 DEG） | C1（175） | 不好 | 擴(kuò)散 | 老年患者；免疫休息 | 富含上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成和紫外線反應(yīng) BNC2、CDH1 和 CTNNB1 突變 | （21） | |
| C2（196） | 好的 | 腸 | 富含 MYC 靶點(diǎn)、氧化磷酸化和 E2F 靶點(diǎn)；APC、NBEA、PIC3CA、XIRP2、RNF43、SMAD4、TP53、KRAS 和 BNCA 中的高 TMB 突變 | ||||
| 轉(zhuǎn)錄組（重要基因） | 亞型 1 (171) | HLADQA1、HLA-DPA1 和 TRIM22 表達(dá)較高 | ( 40 ) | ||||
| 亞型 2 (103) | 不好 | 高基質(zhì)特征 | 高 SPARC、COL3A1 和 CCN 表達(dá) | ||||
| 亞型 3 (83) | 好的 | 免疫浸潤高 | FGL2 和 DLGAP1-AS5 表達(dá)較高 | ||||
| 轉(zhuǎn)錄組（m6A相關(guān)缺氧通路DEG） | 缺氧簇高（279） | 不好 | 免疫力高 晚期腫瘤浸潤比例較高 | 富含基質(zhì)和轉(zhuǎn)移性激活途徑，例如 EMT、血管生成、肌肉生成、刺猬信號和通過 NFkB 的 TNFa 信號 | （22） | ||
| 缺氧簇培養(yǎng)基（657） | |||||||
| 低氧簇 (378) | 好的 | 富含與 MYC 靶標(biāo) V2、MYC 靶標(biāo) V1、E2F 靶標(biāo)和 G2 M 檢查點(diǎn)相關(guān)的信號通路 | |||||
| 轉(zhuǎn)錄組（TIME 相關(guān)特征基因） | IS1（369） | 不好 | Notch、Hippo、Wnt、TGF-β和PI3K表達(dá)較高 | （23） | |||
| IS2（324） | 富含細(xì)胞周期通路 | ||||||
| IS3（303） | 好的 | 免疫浸潤高 | 富含免疫相關(guān)致癌途徑 | ||||
| 轉(zhuǎn)錄組（預(yù)后衰老相關(guān)基因） | C1（143） | 好的 | EB病毒；MSI | 高TMB | ( 24 ) | ||
| C2（117） | GS | 免疫浸潤高 | 低 TMB 和 SCNA 上調(diào)免疫激活途徑和基質(zhì)激活途徑 高 MHC 分子和大多數(shù)趨化因子（受體）表達(dá) | ||||
| C3 (91) | 宮頸上皮內(nèi)瘤變 | 高SCNA | |||||
| 轉(zhuǎn)錄組（代謝相關(guān)基因） | NMF1（135） | 好的 | TMB 高；TTN、MUC16 和 TP53 突變 鏈?zhǔn)酵蛔兒酮?dú)特突變發(fā)生率高 | ( 26 ) | |||
| NMF2 (98) | TTN、TP53 和 LRP1B 突變 | ||||||
| NMF3 (115) | 不好 | TP53、TTN 和 MUC16 驅(qū)動(dòng)基因突變：CNBD1 | |||||
| 轉(zhuǎn)錄組（代謝相關(guān)基因） | 簇1（164） | 不好 | GS | 免疫浸潤高 | 低甲基化；激活多種細(xì)胞間通訊相關(guān)信號通路 | ( 27 ) | |
| 集群 2 (186) | 好的 | 微星 | 高代謝特征；高TMB；激活核苷酸加工和修復(fù)相關(guān)途徑 |
N，數(shù)量；TCGA，癌癥基因組圖譜；DEG，差異表達(dá)基因；GI，基因組不穩(wěn)定性；SPEM，表達(dá)解痙多肽的化生；miR，miRNA；CACNA1E，鈣電壓門控通道亞基α1；CCL21，CC基序趨化因子配體21；PSMD3，蛋白酶體26S亞基，非ATPase 3；VCL，粘著斑蛋白；MSS，微衛(wèi)星穩(wěn)定性；IGF1，胰島素樣生長因子1；EBV，愛潑斯坦-巴爾病毒；GS，基因組穩(wěn)定；CIN，染色體不穩(wěn)定性；MSI，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性；ITH，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性；EMT，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化；TMB，腫瘤突變負(fù)擔(dān)；MPC1/2，線粒體丙酮酸載體1和2； TNB，腫瘤新抗原負(fù)擔(dān)；CNV，拷貝數(shù)變異；TIME，腫瘤免疫微環(huán)境；SCNA，體細(xì)胞拷貝數(shù)變異。
總共有 5 篇文章討論了不同亞型間 EMT 通路的差異，其中 2 篇文章對它們進(jìn)行了特征性命名。2013 年，Lei等將胃腺癌患者分為三大亞型，其中間充質(zhì)亞型在癌癥干細(xì)胞通路中表現(xiàn)出高活性。Oh等認(rèn)為內(nèi)在亞型中的間充質(zhì)表型 (MP) 亞型表現(xiàn)出與 Tan等分類的基因組彌漫 (G-DIF) 腫瘤類似的臨床和分子特征。ACRG 的研究也得出了類似的結(jié)論。此外，MSS/EMT 亞型（ACRG 分類）被認(rèn)為是 MP 亞型的一個(gè)子集，兩者都被認(rèn)為與不良預(yù)后相關(guān)。 Li等報(bào)道，富含基質(zhì)(StE)亞型與 Oh等的 MP 亞型具有相似的特征，包括高基因組穩(wěn)定性、明顯的 EMT 特征、對標(biāo)準(zhǔn)化療耐藥及預(yù)后不良。Ning等提示，在 MSS/EMT 亞型(ACRG 分類)腫瘤中，高缺氧狀態(tài)與高 m6A 甲基化呈正相關(guān)。先前的研究表明，EMT 顯著增強(qiáng)癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和擴(kuò)散，在腫瘤進(jìn)展中起著核心作用 。此外，Oh等報(bào)道 MP 組患者胰島素樣生長因子 1(IGF1)/IGF1 受體(IGF1R)通路激活度較高，該通路被認(rèn)為是許多癌癥的重要治療靶點(diǎn)。多項(xiàng)研究已在富集EMT特征的群體中發(fā)現(xiàn)了免疫抑制特征。先前研究報(bào)道，EMT和TGF相關(guān)信號通路的激活導(dǎo)致T細(xì)胞向腫瘤的運(yùn)輸減弱，從而降低了腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。
細(xì)胞能量代謝紊亂是癌細(xì)胞的核心特征之一 。Lei等人報(bào)告稱，他們研究中分類的代謝亞型與表達(dá)解痙多肽的化生相關(guān)的途徑之間存在顯著相關(guān)性，該化生被認(rèn)為是胃腺癌發(fā)展的中間步驟。Bornschein等人根據(jù)差異表達(dá)基因?qū)⑽甘彻苓B接處 (GEJ) 腺癌分為三組，并揭示了基質(zhì)增強(qiáng)和預(yù)后不良亞組（第 1 組）中脂肪酸代謝途徑的富集。先前的研究表明，脂肪組織可以在肥胖患者中創(chuàng)造促炎微環(huán)境，導(dǎo)致基質(zhì)激活，與更具侵襲性的腫瘤行為和不良預(yù)后有關(guān) ( 68-70 ) 。巴雷特食管的存在與第 1 組的指定密切相關(guān)。第 2 組以代謝途徑為特征，這些途徑通常在腸道和肝膽系統(tǒng)中活躍。共有 4 項(xiàng)研究對 TCGA 數(shù)據(jù)集進(jìn)行了分析，根據(jù)代謝相關(guān)基因?qū)喰头诸?。Zhu等根據(jù)糖酵解相關(guān)基因和膽固醇相關(guān)基因的表達(dá)將 TCGA 樣本分為四種亞型，并發(fā)現(xiàn)膽固醇亞型中 MYC 和 TP53 的異常擴(kuò)增。MYC 表達(dá)上調(diào)與胃癌 (GC) 細(xì)胞系中更具侵襲性的表型相關(guān)。MYC 擴(kuò)增是癌癥中 MYC 突變的常見機(jī)制。據(jù)報(bào)道，GC 患者血漿樣本中存在 MYC 擴(kuò)增。糖酵解亞組的細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4（CTLA-4）和 PDCD1 表達(dá)增加。 Li等報(bào)道，TP53突變率較高的C2亞型在膽汁酸代謝中富集。Tao等報(bào)道，簇2不僅表現(xiàn)出多種代謝途徑的激活，還表現(xiàn)出核苷酸加工和修復(fù)相關(guān)途徑的激活以及更高的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)。這與胃癌患者預(yù)后改善相關(guān)。
腫瘤組織和細(xì)胞存在不同程度的代謝失調(diào)和免疫功能障礙。Li等將GC患者不僅分為StE亞型，還分為免疫剝奪(ImD)和免疫豐富(ImE)亞型。ImD和ImE亞型與Oh等的上皮表型(EP)有幾個(gè)共同的特征，例如基因組不穩(wěn)定性高、DNA損傷修復(fù)活性增強(qiáng)以及對標(biāo)準(zhǔn)化療的敏感性。然而，Li等的分類可以捕捉到EP內(nèi)的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，包括顯著不同的腫瘤免疫微環(huán)境、體細(xì)胞突變和SCNA模式、對化療和免疫治療的反應(yīng)以及臨床結(jié)果。ImD和ImE亞型均有較高的TMB，但它們的免疫浸潤水平差異很大。主要原因可能是 ImD 中 SCNAs 出現(xiàn)頻率較高，從而抑制了抗腫瘤免疫反應(yīng)。同樣，Wu等人 使用 TCGA 數(shù)據(jù)集根據(jù)免疫相關(guān)基因?qū)⒅饕愋头譃?C1 和 C2。C1 亞型表現(xiàn)出免疫靜止、EMT 和血管生成通路活性。相比之下，C2 亞型主要表現(xiàn)出 MYC 靶點(diǎn)、氧化磷酸化和 E2F 靶點(diǎn)通路的富集，同時(shí) TMB 較高。TMB 可作為預(yù)測免疫治療反應(yīng)的指標(biāo)，TMB 高的患者的臨床結(jié)果得到改善。一些研究報(bào)告稱，高 TMB 與胃癌 (GC) 患者的預(yù)后良好相關(guān)。值得注意的是，Tao等分類的簇1盡管免疫細(xì)胞富集，但預(yù)后較差，這與先前的研究結(jié)果相矛盾。Tao等認(rèn)為，這種差異可能是由于簇1中免疫細(xì)胞的先天免疫和記憶細(xì)胞狀態(tài)，以及存在各種具有免疫抑制作用的免疫細(xì)胞。
此外，許多分類研究同時(shí)關(guān)注其自身的分子分類與傳統(tǒng) Lauren 分類以及經(jīng)典 TCGA 分類之間的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù) Lauren 分類，彌漫型亞型主要與 EMT 特征、基因組穩(wěn)定性和晚期 GC相關(guān)。腸道亞型常見于具有MSI 、TP53突變或高TMB的患者。
5. 蛋白質(zhì)組學(xué)分類
蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)主要依賴于液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，在癌癥研究中日益受到關(guān)注。它們用于鑒定和定量分析癌癥中受調(diào)控的蛋白質(zhì)及其翻譯后修飾。這些技術(shù)還有助于闡明其與拷貝數(shù)變異、表觀遺傳沉默和微小RNA (miRNA) 表達(dá)改變之間的關(guān)聯(lián)。近年來，針對各種癌癥的多項(xiàng)蛋白質(zhì)組學(xué)研究重新發(fā)現(xiàn)了許多通過基因表達(dá)識(shí)別的相同亞型，并提出了新的疾病分類。
有 4 項(xiàng)研究基于蛋白質(zhì)組亞型對胃癌 (GC) 進(jìn)行分子分類，所有研究均針對中國人群（表 III）。Ge等根據(jù)腫瘤和正常組織之間基因產(chǎn)物的顯著差異表達(dá)，將北京腫瘤醫(yī)院 84 例彌漫型胃癌 (GC) (DGC) 患者分為 PX1-3 亞型。PX1 和 PX2 亞型表現(xiàn)出整個(gè)細(xì)胞周期的失調(diào)，PX2 亞型還表現(xiàn)出 EMT 促進(jìn)。PX3 亞型富含免疫相關(guān)蛋白和藥物靶點(diǎn)蛋白，例如 TMEM173 (STING)、CD276、CD40、FCGR1A、ARG1、SIRPA、NT5E 和 IDO1。PI3K -AKT、CXCR4 和粘著斑通路的 DNA 突變在 PX3 亞型中富集。晚期胃癌的預(yù)后分析中，PX1型胃癌患者預(yù)后最好，PX3型胃癌患者預(yù)后最差，這可能與免疫調(diào)節(jié)蛋白的異常富集有關(guān)。隨后，本機(jī)構(gòu)進(jìn)行了磷酸化蛋白的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，將83例DGC患者分為Ph1-3亞型。Ph1亞型預(yù)后最好，富含TILs和基質(zhì)細(xì)胞。已證實(shí)腫瘤內(nèi)和基質(zhì)TIL水平升高與各種癌癥的預(yù)后改善相關(guān) 。Ph1亞型還表現(xiàn)出rRNA加工和RNA聚合酶II啟動(dòng)子活性上調(diào)。Ph2亞型主要表現(xiàn)為DNA代謝和修復(fù)過程上調(diào)，伴隨胃酸分泌等胃基本功能的喪失。 Ph3亞型表現(xiàn)為染色體分離上調(diào)，細(xì)胞間相互作用和通訊喪失。此外，與之前的蛋白質(zhì)組學(xué)亞型相比，Ph1亞組包含一些被分配到PX2和PX3組的患者，但這些患者的總生存期(OS)優(yōu)于原來的PX2和PX3組，這表明基于磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的亞型分析可能更準(zhǔn)確。
表三：基于蛋白質(zhì)組聚類研究的胃癌亞型特征。
| 排序類型（基礎(chǔ)） | 組名（N） | 生存 | 臨床/免疫 | 分子發(fā)現(xiàn) | （參考文獻(xiàn)） |
|---|---|---|---|---|---|
| 蛋白質(zhì)組（DEP） | PX1（16） | 好的 | 富含細(xì)胞周期相關(guān)蛋白 | ( 34 ) | |
| PX2（34） | 富含細(xì)胞周期相關(guān)和 EMT 過程蛋白 | ||||
| PX3 (34) | 不好 | 富含免疫反應(yīng)蛋白 CXCR4、PI3K-AKT 和粘著斑通路突變 TMEM173 (STING)、ARG1、NT5E、CD40、IDO1、SIRPA、CD276 和 FCGR1A 表達(dá)較高 | |||
| 磷酸化蛋白質(zhì)組（差異表達(dá)的磷酸化位點(diǎn)） | Ph1（22） | 好的 | 較年輕（<50 歲）；早期（II 期）腫瘤內(nèi) TIL 和間充質(zhì)細(xì)胞含量較高 | 上調(diào)rRNA加工和RNA聚合酶II啟動(dòng)子活性 | ( 35 ) |
| Ph2 (33) | 年齡較大（>50 歲）；晚期（III-IV 期） | DNA代謝過程和DNA修復(fù)上調(diào)，同時(shí)失去胃的基本功能，包括胃酸分泌 | |||
| Ph3 (28) | 年齡較大（>50 歲）；晚期（III-IV 期） | 染色體分離上調(diào)，細(xì)胞間相互作用和通訊基本喪失 | |||
| 蛋白質(zhì)組、磷酸化蛋白質(zhì)組和 TF 活性 | DGC (83) | 差（ARID1A 突變） | 免疫浸潤高 | 富含免疫系統(tǒng)、補(bǔ)體級聯(lián)、ECM 組織和細(xì)胞遷移蛋白潛在靶點(diǎn)：CDK4/6 | ( 38 ) |
| IGC (102) | 良好（ARID1A 突變） | 富含 DNA 損傷、ERBB 信號、代謝和 VEGF 信號通路蛋白 潛在靶點(diǎn)：ATM/ATR | |||
| 蛋白質(zhì)組（差異表達(dá)的上調(diào)蛋白質(zhì)） | DGC 集群 1 (23) | 好的 | 以細(xì)胞周期和 DNA 復(fù)制為特征，上調(diào) S 期特征蛋白 | ||
| DGC 集群 2 (28) | 以 ECM 組織、膠原蛋白形成和生物合成為特征 | ||||
| DGC 集群 3 (28) | 多種免疫反應(yīng)相關(guān)蛋白以及調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞脫顆粒和補(bǔ)體級聯(lián)的蛋白質(zhì)的過度表達(dá) | ||||
| IGC 第一組 (18) | 好的 | 多種免疫反應(yīng)相關(guān)蛋白以及調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞脫顆粒和補(bǔ)體級聯(lián)的蛋白質(zhì)的過度表達(dá) | |||
| IGC 第 2 組 (49) | 以 ECM 組織、膠原形成和生物合成為特征；基質(zhì)評分高 | ||||
| IGC 第 3 組（25 個(gè)） | 不好 |
以細(xì)胞周期和 DNA 復(fù)制為特征， 上調(diào) G2M 相變特征蛋白 |
|||
| TF 活性（在 >50% 的患者中檢測到） | DGC TF 簇 1 (40) | 好的 | 主要 TFs：MLX 和 SMARCC1；參與 RNA 剪接和 DNA 復(fù)制的 SWI/SNF 復(fù)合物 | ||
| DGC TF 簇 2 (43) | 不好 | 淋巴管侵犯 (75.6) 竇 (46.7) | 主要 TFs：NFKB1、RELA 和 IRF2；NFKB 復(fù)合物參與免疫反應(yīng)、CAM 翻譯和細(xì)胞遷移 | ||
| IGC TF 簇 1 (42) | 好的 | 早期 | 主要 TFs：NFKB2；參與 Rho 蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和血小板活化的 NFKB 復(fù)合物 | ||
| IGC TF 簇 2 (60) | 不好 | 主要 TFs：SMARCE1 和 TFAP4；參與翻譯和細(xì)胞周期進(jìn)程的 SWI/SNF 復(fù)合物 | |||
| 磷酸化蛋白質(zhì)組（在 >50% 的患者中檢測到） | DGC磷酸化蛋白質(zhì)組簇1（27） | 以 RNA 剪接、細(xì)胞周期、DNA 修復(fù)和 RHO GTPase 循環(huán)為特征 | |||
| DGC磷酸化蛋白質(zhì)組簇2（37） | 以細(xì)胞骨架組織為特征 | ||||
| DGC 磷酸化蛋白質(zhì)組簇 3 (16) | 以鈣粘蛋白結(jié)合和細(xì)胞粘附分子結(jié)合為特征 | ||||
| IGC磷酸化蛋白質(zhì)組簇1（27） | 以細(xì)胞骨架組織和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架組織為特征 | ||||
| IGC磷酸化蛋白質(zhì)組簇2（26） | 以 RNA 剪接和 DNA 修復(fù)為特征 | ||||
| IGC磷酸化蛋白質(zhì)組簇3（30） | 以細(xì)胞周期為特征 | ||||
| 蛋白質(zhì)組（DEP） | S-I (40) | 不好 | 年齡較大（75%≥65）；西沃特II型 | LEPR 基因突變；CSMD1 和 ANKRD36C 基因突變明顯共現(xiàn)，IKBKB 和 PRKDC 激酶富集 | ( 37 ) |
| S-II (23) | 免疫浸潤低 | NCKAP1基因突變；特征蛋白：FBXO44；MUC4與CPED1基因突變明顯共現(xiàn)；HIPK2激酶富集；蛋白激酶靶點(diǎn)：CSNK2A1 | |||
| S-III (40) | 好的 | Siewert III型 | WIZ 中的突變；RYR2 和 TTN 中的互斥突變 FAT4 和 PRKDC 基因表現(xiàn)出顯著的突變共現(xiàn) CHEK2 和 AURKB 激酶的富集 “G2M 檢查點(diǎn)”標(biāo)志的高整合蛋白質(zhì)豐度 “胰腺 β 細(xì)胞”的低整合蛋白質(zhì)豐度 |
N，數(shù)量；EMT，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；TIL，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞；DGC，彌漫型胃癌；IGC，腸型胃癌；TF，轉(zhuǎn)錄因子；DEP，差異表達(dá)蛋白；CSNK2A1，酪蛋白激酶II亞基α
Shi等報(bào)道ARID1A突變對DGC和腸型GC（IGC）的預(yù)后意義相反，DGC的預(yù)后較差，而IGC的預(yù)后較好。因此，基于多層次蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)比較DGC和IGC具有重要意義。Shi等基于蛋白質(zhì)組學(xué)、磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄因子(TF)活性分析和腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞類型的相對豐度，對196例中國DGC和IGC患者進(jìn)行了分子分型（表Ⅲ）。對差異上調(diào)蛋白進(jìn)行聚類分析，發(fā)現(xiàn)DGC簇1和IGC簇3的特點(diǎn)是細(xì)胞周期相關(guān)蛋白（如CDK6和CDK1/2）和DNA復(fù)制相關(guān)蛋白（如AHCTF1和ORCS3）的富集。許多免疫反應(yīng)相關(guān)蛋白（如IDO1、ICAM1和CD163）以及調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞脫顆粒和補(bǔ)體級聯(lián)的蛋白質(zhì)（如C5、IL 16和FCER1G）在DGC簇3和IGC簇1中過表達(dá)。DGC簇1預(yù)后良好但對化療不敏感，而IGC簇3預(yù)后不良但對化療敏感，表明具有相似蛋白質(zhì)表達(dá)譜的兩組之間的臨床結(jié)果存在顯著差異。ATM / ATR是參與DNA錯(cuò)配修復(fù)的關(guān)鍵激酶，可能是DGC治療的潛在靶點(diǎn)。IGC的潛在靶點(diǎn)是CDK4 / 6。先前研究表明，CDK4 / 6抑制劑不僅能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停滯，還能增強(qiáng)抗腫瘤免疫?；赥F活性的亞型證明了TFs SMARCC1和NFKB1在DGC和IGC中的重要性。接受輔助化療的 IGC 中 SMARCC1 活性高或 DGC 中 NFKB1 活性低的患者預(yù)后良好。據(jù)報(bào)道，NFKB 復(fù)合物在免疫反應(yīng)、細(xì)胞增殖/死亡和炎癥以及其他功能中起著至關(guān)重要的作用。相反，SWI/SNF 復(fù)合物與 IGC TF 簇 2 中的翻譯和細(xì)胞周期進(jìn)程有關(guān)，而與 DGC TF 簇 1 中的 RNA 剪接和 DNA 復(fù)制有關(guān)。磷酸化蛋白質(zhì)組亞型與蛋白質(zhì)組亞型之間存在相關(guān)性。根據(jù)腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞類型相對豐度的亞型，DGC 和 IGC 之間的預(yù)后差異在富含基質(zhì)成分的免疫簇 3 中發(fā)生逆轉(zhuǎn)。
食管胃連接處腺癌 (AEG) 的發(fā)病率逐年增加，且預(yù)后較差。Li等根據(jù)蛋白質(zhì)組聚類分析對 103 例 AEG 腫瘤樣本進(jìn)行了分類。Siewert II 型患者中 SI 亞型更豐富，而 Siewert III 型患者中 S-III 亞型更常見。S-III 亞組預(yù)后最好，其次是 S-II 亞組，SI 亞組預(yù)后最差。在 SI 亞型中發(fā)現(xiàn)了最常見的瘦素受體 (LEPR) 以及 CSMD1 和 ANKRD36C 基因的顯著共現(xiàn)。LEPR 是瘦素的受體，而瘦素是一種主要由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)激素。已發(fā)現(xiàn) LEPR 基因型與多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，包括食管鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌和胃癌 (GC) 。在 S-III 亞型中發(fā)現(xiàn)的 RYR2 和 TTN 突變是互斥的，而 FAT4 和 PRKDC 基因表現(xiàn)出明顯的共突變關(guān)系。RYR2 基因在類固醇代謝中起著至關(guān)重要的作用，可以降低患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。在 S-II 亞型中，發(fā)現(xiàn)了 MUC4 和 CPED1 基因的特定共現(xiàn)突變，其中 NCKAP1 突變最為常見。此外，在 SI 和 S-III 亞型中，CDK1/2 與其磷酸化底物之間存在明顯相關(guān)性。此外，研究發(fā)現(xiàn) CSNK2A1 與 S-II 亞型中 Occludin S408 的磷酸化顯著相關(guān)，CSNK2A1 可能是 S-II 亞型的靶點(diǎn)。此外，已證明 CSNK2A1 通過磷酸化各種蛋白質(zhì)（包括 SIRT）參與腫瘤發(fā)生。Li等發(fā)現(xiàn)并證實(shí) S-II 亞型的特征蛋白 FBXO44 可在體內(nèi)外促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。最近的研究表明 FBXO44 是人類癌癥中 DNA 復(fù)制偶聯(lián)重復(fù)序列的關(guān)鍵抑制劑。
6. DNA甲基化、代謝組學(xué)和多組學(xué)分類
自1925年在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)5-甲基胞嘧啶以來，DNA甲基化研究逐漸取得進(jìn)展，DNA甲基化分析作為一種新興工具，成為提高病理診斷準(zhǔn)確性的輔助手段。2014年，Lei等根據(jù)768個(gè)癌癥相關(guān)基因中1421個(gè)CpG位點(diǎn)的甲基化狀態(tài)，將患者分為低甲基化(L)和高甲基化(H)亞組，女性患者高甲基化與GC的MSI相關(guān)，H組高甲基化的CpG位點(diǎn)更多位于CpG島，并以Polycomb占據(jù)為特征。
代謝組學(xué)涉及檢查生物體液、細(xì)胞和組織中存在的代謝物，并廣泛用于識(shí)別生物標(biāo)志物。Wang等人對 362 例胃癌 (GC) 患者進(jìn)行了空間代謝組學(xué)研究，并確定了三種腫瘤 (T1-3) 和三種基質(zhì) (S1-3) 特異性亞型，它們具有不同的組織代謝模式。腫瘤特異性 T1 亞型與 CD3、CD8、FOXP3、MIB1 和 HER2 表達(dá)呈正相關(guān)，而與 MMR 狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)。T1 亞型表現(xiàn)出 45 條顯著上調(diào)的代謝途徑，包括 13 條與碳水化合物代謝相關(guān)和 10 條與氨基酸代謝相關(guān)。值得注意的是，核苷酸代謝以及抗壞血酸和檸檬酸代謝僅在 T1 中上調(diào)。在最近的一項(xiàng)關(guān)于銀屑病的研究中，抗壞血酸和檸檬酸代謝的上調(diào)被證明可以增強(qiáng) Treg 的免疫抑制。相反，腫瘤特異性亞型 T2 表現(xiàn)出 HER2、MIB1、CD3 和 FOXP3 下調(diào)，但 MMR 狀態(tài)率很高。此外，還發(fā)現(xiàn)了 17 條顯著上調(diào)的代謝途徑，其中 7 條與碳水化合物代謝相關(guān)，4 條與氨基酸代謝相關(guān)。此外，這種亞型的預(yù)后不良。腫瘤特異性亞型 T3 被證明與生物素代謝和細(xì)胞質(zhì) DNA 傳感途徑有關(guān)。cGAS-STING 通路被確定為先天免疫和病毒防御中的重要 DNA 傳感機(jī)制。cGAS-STING 信號通路還在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用，并且該通路的慢性激活可能會(huì)反而誘導(dǎo)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。 T1 和 S3、T2 和 S2 以及 T3 和 S1 之間觀察到亞型相似性。
整合的單細(xì)胞基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和/或代謝組學(xué)分析正在重塑我們對健康和疾病中細(xì)胞生物學(xué)的理解。人們已經(jīng)對各種癌癥進(jìn)行了基于多組學(xué)數(shù)據(jù)的分子分類。Hu等人根據(jù)與預(yù)后相關(guān)的 mRNA、長非編碼 RNA、miRNA 和 DNA 甲基化 CpG 位點(diǎn)的數(shù)據(jù)，將胃癌 (GC) 樣本分為 CS1 和 CS2 亞型。在預(yù)后良好的 CS1 亞型中富集的主要通路參與激活細(xì)胞外相關(guān)生物過程，包括 EMT、細(xì)胞粘附組織、對生長因子的反應(yīng)和細(xì)胞基質(zhì)粘附途徑。促進(jìn) EMT 的 SMOC2 在 CS1 亞型中顯著上調(diào)。 CS2亞型預(yù)后不良，主要富集于與細(xì)胞周期相關(guān)的通路，包括G1/S特異性轉(zhuǎn)錄、G2M檢查點(diǎn)、E2F靶點(diǎn)、DNA復(fù)制和修復(fù)生物過程。CS2亞組患者表現(xiàn)出激活的程序性死亡-1 (PD-1)信號，這與CS2患者中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)EBV和MSI亞型相關(guān)。
Mun等對 80 例早發(fā)性胃癌（EOGC）的配對腫瘤和癌旁正常組織進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析，將其分為 4 種亞型（亞型 1～4）。每種亞型都表現(xiàn)出不同的基因和蛋白質(zhì)特征。亞型 1 主要參與與細(xì)胞增殖相關(guān)的過程；亞型 2 主要與免疫反應(yīng)過程有關(guān)；亞型 3 主要參與代謝相關(guān)的過程；亞型 4 主要參與侵襲相關(guān)的過程。值得注意的是，預(yù)后更好的亞型 2 顯示 CXCR5 及其下游 G 蛋白（GNAI3、GNB3-5 和 GNG4）的突變可通過與這些途徑中的磷酸化蛋白（吞噬體中的 NCF2/4 和 CYBA/B，以及 T 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的 CD8A、CD247、LCK 和 PLCG）相互作用來調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞的吞噬體活性和 T 細(xì)胞的 TCR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。相反，預(yù)后較差的亞型 4 表明，主要由 RHOA 和 RAC1 信號調(diào)節(jié)的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的活性可能受到其上游通路中兩個(gè)基因 PLK4 和 NEK3 突變的影響，通過與參與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)的磷酸化蛋白質(zhì)（RHOA 或 RAC1 信號中的 MSN、PPP1R12B/C、MYLK、ACTN4、VCL、PXN、PAK4 和 ARHGEF7）的關(guān)聯(lián)。
Li等使用多元 Cox 回歸模型從 mRNA、miRNA 和 DNA 甲基化數(shù)據(jù)集中識(shí)別關(guān)鍵特征，將患者分為三種亞型。亞型 1 和 3 的腫瘤主要位于胃竇，而亞型 2 的腫瘤主要位于賁門。亞型 1（ARID1A +型）的特征包括高 ARID1A 和 PIK3CA 突變，這與良好的預(yù)后相關(guān)，主要對應(yīng)于之前報(bào)道的 EBV、MSI 和 EP 亞型。ARID1A 在多個(gè)調(diào)控過程中起關(guān)鍵作用，包括 PI3K/AKT/mTOR 通路的調(diào)節(jié)、類固醇受體的調(diào)控、DNA 損傷檢查點(diǎn)以及 p53 和 KRAS 靶點(diǎn)的調(diào)控，對致癌或抑癌基因表達(dá)的調(diào)控有重要意義。 2 型腫瘤（TP53 +型）具有高度復(fù)發(fā)性的 TP53 突變，與預(yù)后不良相關(guān)，并且主要對應(yīng)于之前報(bào)道的 CIN 和 EP 亞型（83%）。3 型腫瘤（CDH1 +型）具有較高的 CDH1 和載脂蛋白 (APO) A1 突變，并且與預(yù)后不良相關(guān)；這種類型主要對應(yīng)于之前報(bào)道的 GS 和 MP 亞型（72%）。CDH1 是遺傳性彌漫性胃癌 (GC) 綜合征的基礎(chǔ) 。APO A1 是血漿高密度脂蛋白中的主要載脂蛋白，對多種疾病有治療潛力。詳細(xì)信息見表IV。
表 IV.基于 DNA 甲基化/代謝組學(xué)/多組學(xué)聚類研究的胃癌亞型特征。
| 排序類型（基礎(chǔ)） | 組名（N） | 生存 | TCGA | 臨床/免疫 | 分子發(fā)現(xiàn) | （參考文獻(xiàn)） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| DNA甲基化分析（腫瘤特異性CpG甲基化位點(diǎn)） |
L/低甲基化 (17) H/高甲基化 (43) |
女性（36%） | 高甲基化的 CpG 位點(diǎn)更常位于 CpG 島，并標(biāo)記為多梳占據(jù) SEZ6L、FLT4 和 ALK CpG 位點(diǎn)，差異最大 | （3） | ||
| 空間代謝組學(xué)（腫瘤/基質(zhì)區(qū)域中的差異代謝產(chǎn)物） | T1/HER2+MIB+CD3+(161)/S3/HER2+MIB+CD3+FOXP3+(164) | 好的 | 早期病理 UICC 分期 高 TIL | 與HER2、MIB1、DEFA-1、CD3、CD8、FOXP3呈正相關(guān)，與MMR、pEGFR呈負(fù)相關(guān)；核苷酸代謝豐富；核苷酸代謝、抗壞血酸和醛糖酸代謝上調(diào) | ( 39 ) | |
| T2/HER2+ MIB+CD3+ (55)/S2/HER2-MIB-CD3− (50) | 不好 | 晚期病理 UICC 分期 低 TIL | 與 HER2、MIB1、CD3、FOXP3 呈負(fù)相關(guān)，但與 MMR 呈正相關(guān) | |||
| T3/pEGFR+ (131)/S1/FOXP3− (125) | 與 pEGFR 呈正相關(guān)，與生物素代謝和細(xì)胞質(zhì) DNA 傳感途徑有關(guān) | |||||
| 轉(zhuǎn)錄組、DNA甲基化（OS相關(guān)mRNA、LncRNA、miRNA、DNA甲基化CpG位點(diǎn)和突變基因） | CS1（131） | 不好 | 宮頸上皮內(nèi)瘤變 (71.5) | 白人患者；年輕 | 富含細(xì)胞外相關(guān)生物過程的激活，包括 EMT、細(xì)胞粘附組織、細(xì)胞成分形態(tài)發(fā)生、對生長因子的反應(yīng)和細(xì)胞基質(zhì)粘附途徑高 SMOC2 表達(dá) | ( 28 ) |
| CS2（112） | 好的 | EB病毒；MSI | 富含細(xì)胞周期，包括 G2M 檢查點(diǎn)、細(xì)胞周期、E2F 靶點(diǎn)、G1/S 特異性轉(zhuǎn)錄、DNA 復(fù)制和修復(fù)生物過程高 TMB；高免疫激活特征評分 TTN、MUC16 和 ARID1A 突變 | |||
| 蛋白質(zhì)組、基因組（mRNA） | 亞型1 | 細(xì)胞增殖相關(guān)過程：細(xì)胞周期和 DNA 復(fù)制、RNA 加工、翻譯和蛋白質(zhì)降解 | ( 33 ) | |||
| 亞型2 | 好的 | EB病毒；MSI | 免疫反應(yīng)相關(guān)過程：抗原呈遞、BCR/TNF/Toll 樣受體信號傳導(dǎo)、TCR 信號傳導(dǎo)和吞噬體；吞噬作用和抗原呈遞；TCR 信號傳導(dǎo) | |||
| 亞型 3 | 代謝相關(guān)過程：氧化磷酸化、脂肪酸β-氧化、檸檬酸循環(huán) | |||||
| 亞型4 | 不好 | GS | 侵襲相關(guān)過程：肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架、MAPK、PI3K-AKT、WNT、RHOA 和鈣粘蛋白信號傳導(dǎo)；RHOA | |||
| 基因組、轉(zhuǎn)錄組、DNA甲基化（通過多元Cox回歸模型篩選出的mRNA、microRNA、DNA甲基化數(shù)據(jù)的重要特征） | 亞型 1/ARID1A+ 型 (151) | 好的 | EB病毒；MSI |
ARID1A 和 PIK3CA 突變 宇宙特征：SBS6 GSVA 基因集：KRAS_SIGNALING_DN、CDC73_TARGET_GENES、STK33_SKM_DN 潛水基因：ORC1、EZH2、CDC7、ASF1B、CENPU、CDCA7、MAPK4 和 DUSP26 |
( 25 ) | |
| 亞型2/TP53+型 (94) | 宮頸上皮內(nèi)瘤變 | TP53 突變；宇宙特征：SBS17b GSVA 基因集：ANDROGEN_RESPONSE、MYCMAX_ 03、STK33_SKM_UP 潛水基因：DKK1、IGFBP1、MATN3 | ||||
| 亞型3/CDH1 +型（78） | GS | CDH1 和 APOA1 突變；宇宙特征：SBS1 GSVA 基因集：TGF_BETA_SIGNALING、AHRARNT_01、CAHOY_ASTROGLIAL 潛水員基因：APOA1 |
N，數(shù)量；TCGA，癌癥基因組圖譜；MMR，錯(cuò)配修復(fù)；HER2，表皮生長因子受體 2；p-EGFR，磷酸化表皮生長因子受體；MIB1，E3 泛素蛋白連接酶；CD3，分化簇 3；CD8，分化簇 8；FOXP3，叉頭框 P3；EMT，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；EBV，愛潑斯坦-巴爾病毒；MSI，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性；GS，基因組穩(wěn)定；CIN，染色體不穩(wěn)定性；TMB，腫瘤突變負(fù)擔(dān)。
7.基于分子分型的個(gè)性化治療
胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，具有顯著的異質(zhì)性和復(fù)雜的分子特征 ( 122 )。從歷史上看，與基于病理或形態(tài)學(xué)分類的治療相比，針對單個(gè)基因的靶向治療在延長生存期和改善生活質(zhì)量方面顯示出良好的前景。由于 Claudin 18.2 具有獨(dú)特的生物學(xué)行為——幾乎只在胃粘膜中表達(dá)，并在惡性轉(zhuǎn)化過程中出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞表面——已成為胃癌治療的一個(gè)有希望的靶點(diǎn) ( 123 )。在多項(xiàng)國際多中心 II/III 期臨床試驗(yàn)中，zolbetuximab（一種抗 claudin 18.2 單克隆抗體）與化療聯(lián)合使用時(shí)，顯示出能夠改善先前未接受治療的、高 claudin 18.2 水平的胃癌患者的 OS 和無進(jìn)展生存期 ( 124 - 127 )。近期的系統(tǒng)綜述詳細(xì)描述了緊密連接蛋白18.2的生物學(xué)行為及其靶向治療的臨床療效( 123 )。然而，這些方法存在療效有限、副作用嚴(yán)重的局限性。隨著胃癌精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來，涉及多基因聚類的個(gè)體化治療逐漸顯現(xiàn)優(yōu)勢，有效解決了胃癌高度異質(zhì)性所導(dǎo)致的療效不理想問題( 128 )。在27項(xiàng)胃癌分子亞型研究中，10項(xiàng)根據(jù)自身的分子亞型結(jié)果描述了合適的治療方案(圖2 )。
圖 2.胃癌簇亞型的治療格局。該圖展示了 10 項(xiàng)簇分類研究中提到的亞型對應(yīng)的有效藥物治療選擇。每個(gè)亞型下方提供了與治療和 TCGA 亞型相關(guān)的信息。圖表右下角包含一個(gè)圖例以供參考。使用BioRender.com創(chuàng)建。TCGA，癌癥基因組圖譜；EBV，愛潑斯坦-巴爾病毒；GS，基因組穩(wěn)定；CIN，染色體不穩(wěn)定性；MSI，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性；IGF1，胰島素樣生長因子 1；EMT，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化；TIL，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞；TS，胸苷酸合酶；DPD，二氫嘧啶脫氫酶；PTX，紫杉醇；5-FU，氟尿嘧啶；CTLA-4，細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4；PD-1，程序性死亡-1。
輔助化療主要以氟嘧啶為主，包括 S1 單藥治療（替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西林的組合）或卡培他濱和奧沙利鉑或 S1 和多西他賽的聯(lián)合治療。輔助化療在東亞國家已顯示出良好的生存獲益。Lei等報(bào)道，GC 的代謝亞型對 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 比其他兩種亞型更敏感，這可能是因?yàn)槎溧奏っ摎涿负托剀账岷厦?(TS) 的表達(dá)顯著降低所致。此外，另外三項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)了特定分子亞型對 5-FU 的敏感性。一項(xiàng)前瞻性研究表明，MSI（dMMR）的GC患者可能無法從5-FU輔助化療中獲益。Li等研究了四種不同化療方案（順鉑、卡培他濱、奧沙利鉑和多柔比星）在不同GC亞型中的反應(yīng)率，發(fā)現(xiàn)幾乎所有藥物的敏感性模式均一致：ImE＞StE＞ImD。順鉑在ImD組中有效率最高（ImD：73%；StE：46%；ImE：67%）。這可能是由于ImD組中同源重組缺陷的發(fā)生率較高，從而增加了ImD組對順鉑化療的敏感性，這一現(xiàn)象在BRCA1/2陰性三陰性乳腺癌中得到了廣泛的研究。順鉑在 Tao等人的 1 型簇和 Zhu等人 的 IS3 亞型中也有效。先前的一項(xiàng)研究表明，具有高部分等位基因丟失水平的 CIN胃癌 (GC) 患者更有可能從基于順鉑的新輔助化療中獲益。Shi等人發(fā)現(xiàn) IGC 中 SMARCC1 活性升高和 DGC 中 NFKB1 活性降低的患者可能從化療中獲益。值得注意的是，NFKB1 與乳腺癌的化療耐藥性有關(guān)。SMARCC1 是轉(zhuǎn)換或蔗糖不可發(fā)酵 (SWI/SNF) 復(fù)合物的核心亞基 。多項(xiàng)證據(jù)表明，SWI/SNF 復(fù)合物改變可作為癌癥免疫療法療效的生物標(biāo)志物。SWI/SNF 復(fù)合物的異常表達(dá)被認(rèn)定為 GS胃癌 (GC) 患者的獨(dú)立不良預(yù)后因素（基于 TCGA 分類）。檢測 SWI/SNF 復(fù)合物的異?？赡苡兄谧R(shí)別可能受益于新治療方法的患者。一項(xiàng)臨床研究表明，SMARCC1 陽性患者復(fù)發(fā)后可受益于吉西他濱治療，因?yàn)?SMARCC1 可以調(diào)節(jié)癌細(xì)胞對吉西他濱的耐藥性。關(guān)于吉西他濱，Li等報(bào)道 C1 亞型比 C2 亞型更敏感。
Oh等研究表明，以 5-FU 為基礎(chǔ)的化療可改善 EP 亞型腫瘤患者的預(yù)后，但該化療方案對 MP 亞型腫瘤患者無益。MP 亞型胃癌 (GC) 細(xì)胞對 IGF1/IGF1R 通路抑制劑（林西替尼）更敏感。Lei等發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)亞型細(xì)胞系對靶向抑制磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)-AKT-mTOR 通路 (PAM) 特別敏感。先前的研究表明，PAM 通路的過度激活通過顯著影響細(xì)胞遷移來促進(jìn) EMT 和轉(zhuǎn)移。雖然該通路的一些抑制劑已經(jīng)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，但耐藥性和毒性問題仍然存在，并且仍然需要敏感性標(biāo)志物。
此外，對于 HER2 (也稱為 ERBB2) 過表達(dá)或擴(kuò)增的患者，應(yīng)將曲妥珠單抗添加到一線細(xì)胞毒性化療中。免疫療法已被證明是對各種癌癥的有效治療方法。PD-1 和 CTLA-4 屬于免疫球蛋白相關(guān)受體家族，在調(diào)節(jié) T 細(xì)胞免疫反應(yīng)中發(fā)揮不同作用。富含免疫細(xì)胞的亞型比其他亞型更有可能從免疫療法中獲益，例如 Li等人的 ImE 亞型、Zhu等人的糖酵解亞型和 Zhu等人的 IS3 亞型。MSI 和 EBV 亞型（基于 TCGA 分類）已被基本證實(shí)對免疫療法敏感。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MSI 亞型胃癌 (GC) 可能無法從化療中獲益，可能是因?yàn)?TS 水平升高。MSI 亞型胃癌 (GC) 患者由于 PD-L1 表達(dá)升高，對免疫療法的反應(yīng)性增強(qiáng)。PAM 通路突變率高的 MSI 亞型胃癌 (GC) 患者通常表現(xiàn)出較低的 TIL 數(shù)量和對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的原發(fā)性耐藥性，這表明免疫療法可作為晚期 MSI-H胃癌 (GC) 患者的分層方法。同樣，EBV 陽性胃癌 (GC) 也可能對免疫檢查點(diǎn)療法有反應(yīng)，但其療效有待驗(yàn)證。高 CTLA-4 水平和較低的 TIL 可能影響抗 PD-1 單克隆抗體對 EBV胃癌 (GC) 患者的有效性。 Ge等報(bào)道稱，DGC的PX3亞型IDO1和ARG1表達(dá)較高，可能受益于IDO1和ARG1抑制劑。多種IDO1和ARG1抑制劑已在臨床試驗(yàn)中得到評估。
8. 如何更好地從胃癌基因檢測中獲益：佳學(xué)基因的建議
胃癌是一種復(fù)雜的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有高度異質(zhì)性，在流行病學(xué)、組織學(xué)和分子生物學(xué)方面具有獨(dú)特的差異。基于聚類的亞型在胃癌研究中具有重要價(jià)值。與傳統(tǒng)的分子分類方法不同，聚類分類方法可以將胃癌細(xì)分為具有獨(dú)特分子特征、腫瘤生物學(xué)特性和臨床表現(xiàn)的亞組。這種方法為個(gè)性化治療、優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和改善患者管理奠定了基礎(chǔ)，從而推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)步。
免疫組織化學(xué)、原位雜交或逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)分析可評估蛋白質(zhì)和mRNA的表達(dá)，可作為臨床實(shí)踐中對胃癌進(jìn)行分層的有效且經(jīng)濟(jì)有效的工具。然而，在臨床應(yīng)用中，選擇合適的生物標(biāo)志物或基因組、采用標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)程序以及整合臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析對于確保結(jié)果的可靠性和可重復(fù)性至關(guān)重要。
雖然基于簇的胃癌亞型分析為臨床診治提供了重要信息，但其仍存在局限性：i）目前研究成果多來自基礎(chǔ)研究的生物信息學(xué)分析，與傳統(tǒng)病理分型或單基因分型不同，尚未廣泛應(yīng)用于臨床，這可能是下一步胃癌基因組亞型研究的重點(diǎn)；ii）目前的胃癌基因組亞型分析系統(tǒng)雖然多樣，但尚未在大樣本（n>1,000）中得到驗(yàn)證，需要同時(shí)在大樣本中進(jìn)行比較，以探索最具適應(yīng)性的基因組亞型才能精準(zhǔn)應(yīng)用；iii）隨著胃癌的發(fā)展，分子變化呈動(dòng)態(tài)變化，因此尋找穩(wěn)定的分子以建立一致的分類系統(tǒng)至關(guān)重要；iv）胃癌常同時(shí)表現(xiàn)出腫瘤間和腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，需要進(jìn)一步探索空間基因組學(xué)、單細(xì)胞技術(shù)和其他新技術(shù)在胃癌簇分類中的作用。
總而言之，胃癌不應(yīng)被視為單一疾病?；诰垲惖姆肿臃诸愑兄谖赴┭芯浚刮覀兡軌蚋钊氲亓私獠煌瑏喰臀赴┑纳飳W(xué)特性，為個(gè)性化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療奠定基礎(chǔ)。此外，利用亞型聚類的新信息將有助于設(shè)計(jì)更精準(zhǔn)、更有針對性的臨床試驗(yàn)，從而提高相關(guān)研究的有效性和可信度。這種方法有望加速新治療方法的發(fā)現(xiàn)，為胃癌患者提供更有效的治療選擇，推動(dòng)醫(yī)學(xué)研究朝著更合理、更個(gè)體化的方向發(fā)展。
9：不知如何選擇胃癌基因檢測？
點(diǎn)擊下列連接，提供胃癌基因檢測機(jī)構(gòu)與排名信息： http://www.alivewithwords.com/plus/search.php?q=胃癌
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
