小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占全部肺癌病例的15%，其主要特點(diǎn)是增殖速度極快、易在早期發(fā)生轉(zhuǎn)移，且整體預(yù)后較差。SCLC 的發(fā)生與煙草致癌物的接觸密切相關(guān)。大多數(shù)患者在確診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，只有約三分之一的患者處于可通過(guò)多種治療手段實(shí)現(xiàn)治愈的早期階段?；蚪M研究顯示，SCLC 通常伴有高度染色體重排和較高的突變負(fù)荷，幾乎總是伴隨腫瘤抑制基因 TP53 和 RB1 的功能喪失。對(duì)人類(lèi)小細(xì)胞肺癌（SCLC）及小鼠模型的深入分析，根據(jù)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的表達(dá)差異，定義了多個(gè)疾病亞型，同時(shí)揭示出顯著的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。這種異質(zhì)性在一定程度上與腫瘤的演化進(jìn)程、轉(zhuǎn)移能力以及獲得性治療耐藥密切相關(guān)。盡管目前臨床上針對(duì)小細(xì)胞肺癌（SCLC）的治療進(jìn)展有限，但隨著對(duì)其生物學(xué)機(jī)制理解的加深，一些新的潛在靶點(diǎn)逐漸被發(fā)現(xiàn)，為靶向治療提供了可能。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制治療被引入小細(xì)胞肺癌（SCLC）管理中，已為部分患者帶來(lái)了持久的臨床獲益，點(diǎn)燃了新的希望。當(dāng)前亟需發(fā)展更有效的策略，以篩選出更可能從靶向治療中獲益的患者，并進(jìn)一步擴(kuò)大免疫療法帶來(lái)的長(zhǎng)期抗腫瘤效果，這一方向正處于積極探索階段。
 

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要見(jiàn)于當(dāng)前或既往有吸煙史的個(gè)體，預(yù)后極為不良。SCLC 占所有肺癌病例的約15%。患者通常出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)相關(guān)癥狀，如咳嗽、呼吸困難或咯血。影像學(xué)檢查往往可見(jiàn)中心型肺部腫塊，且常伴有顯著的縱隔淋巴結(jié)受累。約有三分之二的患者在初次診斷時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位包括對(duì)側(cè)肺、腦、肝臟、腎上腺及骨骼。由于小細(xì)胞肺癌（SCLC）極易轉(zhuǎn)移，其循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）濃度在所有實(shí)體瘤中居于最高水平（見(jiàn)圖1）。

盡管近年來(lái)研究表明，SCLC 可根據(jù)特定轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)模式被劃分為不同的生物學(xué)亞型，但在臨床實(shí)踐中，無(wú)論是哪一亞型，目前的治療策略仍趨于統(tǒng)一。對(duì)于極少數(shù)在診斷時(shí)即處于非常早期階段的患者，治療可能包括手術(shù)切除聯(lián)合輔助性的鉑類(lèi)化療。然而，更常見(jiàn)的是，局限期或局部進(jìn)展期患者接受同步放療和鉑類(lèi)化療。而對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，治療方案通常為全身化療，是否聯(lián)合免疫治療則視情況而定。

SCLC 在初期對(duì)細(xì)胞毒性治療反應(yīng)顯著，約有四分之一的早期患者在同步放化療（CRT）后可獲得長(zhǎng)期疾病控制。即便是轉(zhuǎn)移性疾病，初始緩解率通常也超過(guò)60%。但遺憾的是，這些治療反應(yīng)大多不持久，早期患者的中位生存時(shí)間通常不足兩年，轉(zhuǎn)移性患者的中位生存期約為一年。

本篇綜述將從臨床與生物學(xué)兩個(gè)層面出發(fā)，總結(jié)當(dāng)前對(duì)小細(xì)胞肺癌（SCLC）的認(rèn)知，特別強(qiáng)調(diào)通過(guò)小鼠模型與人類(lèi)腫瘤的深入研究，如何為小細(xì)胞肺癌的治療探索提供新的突破口。

流行病學(xué)

發(fā)病率和患病率

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，2018 年估計(jì)有 210 萬(wàn)新發(fā)病例和 180 萬(wàn)死亡病例。全球每年估計(jì)有 25 萬(wàn)新發(fā)病例和至少 20 萬(wàn)死亡病例5。肺癌（包括所有組織學(xué)亞型）在高收入國(guó)家/地區(qū)更為常見(jiàn)，這反映了煙草消費(fèi)的相對(duì)水平。然而，不同國(guó)家/地區(qū)或大洲的小細(xì)胞肺癌（SCLC）具體發(fā)病率尚不明確。與一般肺癌一樣，SCLC 在男性中最為常見(jiàn)，但在過(guò)去 50 年中，全球女性病例比例與男性相比有所上升，這也反映了煙草消費(fèi)趨勢(shì)7。過(guò)去三十年中，美國(guó)小細(xì)胞肺癌（SCLC）發(fā)病率一直在下降，同時(shí)吸煙率也在下降。在美國(guó)，老年SCLC患者（>70歲）的比例已從1975年的23%上升至2010年的44%。盡管非裔美國(guó)男性和女性的吸煙率較高，但非裔美國(guó)SCLC的患病率低于白人。

風(fēng)險(xiǎn)因素

SCLC 是與煙草具有最強(qiáng)流行病學(xué)聯(lián)系的癌癥之一，其患病率往往與吸煙率呈正相關(guān)，兩者之間有大約 30 年的滯后時(shí)間。美國(guó)男性小細(xì)胞肺癌（SCLC）發(fā)病率在 1986 年達(dá)到峰值，女性小細(xì)胞肺癌（SCLC）發(fā)病率在 1991 年達(dá)到峰值，此后一直穩(wěn)步下降（圖 2）。只有 2% 的小細(xì)胞肺癌（SCLC）病例發(fā)生在從不吸煙者（定義為一生中吸煙少于 100 支）中。研究表明，接觸空氣污染和氡與從不吸煙者患小細(xì)胞肺癌（SCLC）之間可能存在聯(lián)系，但這兩者的證據(jù)有限。遺傳因素被認(rèn)為在患小細(xì)胞肺癌（SCLC）的易感性中起著次要作用?；蜃儺惔_實(shí)會(huì)增加尼古丁成癮的風(fēng)險(xiǎn)，從而可能間接影響小細(xì)胞肺癌（SCLC）風(fēng)險(xiǎn)。除了從不吸煙者中發(fā)生的罕見(jiàn)新生小細(xì)胞肺癌（SCLC）病例外，一些從不吸煙者的小細(xì)胞肺癌（SCLC）病例是通過(guò) EGFR 驅(qū)動(dòng)或 ALK 驅(qū)動(dòng)的肺腺癌組織學(xué)轉(zhuǎn)化為 SCLC 而發(fā)生的，如下所述。

慢性阻塞性肺病是吸煙者的常見(jiàn)合并癥，也是小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。荷蘭的一項(xiàng)注冊(cè)研究報(bào)告顯示，1995 年至 2012 年間，患有合并癥的小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 患者的比例有所增加?；家环N或多種合并癥的可能性隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，且女性患合并癥的風(fēng)險(xiǎn)增加幅度大于男性。對(duì)于局限期患者，多重疾病與死亡風(fēng)險(xiǎn)略有增加有關(guān)，且與治療無(wú)關(guān)。法國(guó)的一項(xiàng)注冊(cè)研究顯示，在調(diào)整年齡、性別、分期和診斷方式后，合并癥與小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 患者的 8 年生存率較低有關(guān)。 Charlson 合并癥指數(shù)（預(yù)測(cè)患有一系列合并癥的患者的 1 年死亡率）1 級(jí)、2 級(jí)和 ≥3 級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)比分別為 1.6（95% CI 1.1-2.3）、1.7（95% CI 1.1-2.7）和 2.7（95% CI 1.7-4.4）。

與其他常見(jiàn)實(shí)體腫瘤相比，SCLC 的死亡率極高。在美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果 (SEER)登記數(shù)據(jù)分析中，雖然 5 年生存率略有提高，但 1983 年至 2012 年期間的中位生存期僅為 7 個(gè)月。過(guò)去十年的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（如下所述）表明，療效正在改善，但這些研究的入選受到體能狀態(tài)（患者的日常生活能力）和其他限制合并癥患者參與的標(biāo)準(zhǔn)的限制。目前的 CT 篩查建議可明顯降低肺癌總體死亡率，但似乎并未改善 SCLC的療效 。

機(jī)制/病理生理學(xué)

SCLC 腫瘤突變譜揭示了清晰的吸煙特征，這直接證明煙草致癌物是小細(xì)胞肺癌（SCLC）發(fā)生的原因。在絕大多數(shù)小細(xì)胞肺癌（SCLC）病例中都發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤抑制基因 p53 和 RB（分別由TP53和RB1編碼）同時(shí)失活。這種腫瘤抑制基因的雙重失活不同于許多其他實(shí)體瘤（尤其是非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)）的主要致癌驅(qū)動(dòng)因素，在這些實(shí)體瘤中，激活致癌突變似乎對(duì)腫瘤發(fā)生至關(guān)重要。肺基質(zhì)和免疫微環(huán)境的變化也可能促使小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤發(fā)生12。然而，總體而言，這些腫瘤內(nèi)在和腫瘤外在因素如何影響小細(xì)胞肺癌（SCLC）起始的細(xì)胞類(lèi)型，以及這些腫瘤如何生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和對(duì)治療作出反應(yīng)，仍未完全了解。

SCLC 背后的關(guān)鍵基因病變

幾十年來(lái)，人們已知p53和RB1的缺失常發(fā)生在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中。其他早期研究描述了 MYC 家族基因（MYC、MYCL和MYCN）在部分小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤中擴(kuò)增。這些觀察結(jié)果已在更大規(guī)模原發(fā)性腫瘤隊(duì)列以及患者來(lái)源和 CTC 來(lái)源異種移植模型的 DNA 和 RNA 測(cè)序分析中得到驗(yàn)證。這些研究還發(fā)現(xiàn)了其他復(fù)發(fā)性變異（表 1）。在小鼠模型或細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中經(jīng)過(guò)功能驗(yàn)證的少數(shù)基因包括 RB 家族成員 p107 和 p130（分別由RBL1和RBL2編碼）、腫瘤抑制因子 PTEN、 NOTCH 受體和染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子 CREBBP 的功能喪失事件。除了 MYC 家族基因的反復(fù)擴(kuò)增外，F(xiàn)GFR1（編碼成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 1）和GNAS（編碼異三聚體 G 蛋白 Gs 的 α 亞基） 也會(huì)發(fā)生擴(kuò)增。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 KMT2D（也稱(chēng)為 MLL）在 8％ 的小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤中發(fā)生突變失活。值得注意的是，原發(fā)性腫瘤和患者來(lái)源的異種移植模型通常對(duì)應(yīng)于SCLC發(fā)展的早期階段，這可能導(dǎo)致遺傳驅(qū)動(dòng)因素的識(shí)別出現(xiàn)偏差。然而，迄今為止，對(duì)更晚期癌癥的遺傳分析尚未發(fā)現(xiàn)新的驅(qū)動(dòng)因素，除非WNT信號(hào)在化療耐藥性SCLC中可能發(fā)揮作用。

表1:SCLC中常見(jiàn)基因改變

基因組分析尚未鑒定出明顯的小細(xì)胞肺癌（SCLC）突變亞型，但這一陰性結(jié)果可能是由于分析的腫瘤樣本數(shù)量較少所致。盡管預(yù)期致癌驅(qū)動(dòng)因素在罕見(jiàn)的從不吸煙的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中比在吸煙的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中更高，但尚未根據(jù)種族或吸煙狀況確定一致的突變差異。越來(lái)越多的報(bào)告將肺腺癌的組織學(xué)轉(zhuǎn)化為類(lèi)似小細(xì)胞肺癌（SCLC）的侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌表型，這與對(duì) EGFR 或其他酪氨酸激酶受體抑制劑的獲得性耐藥有關(guān)，但同樣，腫瘤樣本數(shù)量太少，除了在此轉(zhuǎn)變中普遍存在的 p53 和 RB 丟失外，還無(wú)法對(duì)特定的遺傳或表觀遺傳改變得出強(qiáng)有力的結(jié)論。

SCLC領(lǐng)域普遍存在的一個(gè)問(wèn)題是可用于組織學(xué)診斷和后續(xù)研究的樣本量極少。從SCLC患者血液中分離CTC可以緩解腫瘤樣本的匱乏。然而，仍然迫切需要開(kāi)展包含腫瘤樣本采集的臨床試驗(yàn)，以識(shí)別SCLC的關(guān)鍵遺傳驅(qū)動(dòng)因素，并加速臨床和基礎(chǔ)研究。

除了對(duì)人體材料進(jìn)行分析外，基因工程小鼠模型還提供了一個(gè)寶貴的臨床前平臺(tái)，用于識(shí)別和描述小細(xì)胞肺癌（SCLC）發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療反應(yīng)的分子和細(xì)胞機(jī)制。小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SCLC 的發(fā)生需要 p53 和 RB 基因失活，小鼠腫瘤也獲得了與人類(lèi)腫瘤類(lèi)似的基因改變。對(duì)這些小鼠腫瘤的組織病理學(xué)分析表明，其組織學(xué)特征與人類(lèi)腫瘤的一系列組織學(xué)特征非常相似。最近對(duì)小細(xì)胞肺癌（SCLC）的小鼠模型進(jìn)行了回顧，下文所述的許多小細(xì)胞肺癌（SCLC）發(fā)展分子和細(xì)胞機(jī)制都是通過(guò)這些小鼠模型確定的。

SCLC中受影響的分子通路

RB和p53在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程中都發(fā)揮著關(guān)鍵作用：RB是進(jìn)入S期的主要抑制劑，而p53是多個(gè)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的組成部分，在各種細(xì)胞應(yīng)激（例如異常復(fù)制）下觸發(fā)細(xì)胞周期停滯或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。p107或p130的缺失、MYC家族成員的擴(kuò)增、PTEN通路的改變以及BCL-2的高表達(dá)均與促進(jìn)小細(xì)胞肺癌（SCLC）的細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活有關(guān)。

與 p53 和 RB 丟失相關(guān)的 G1-S 細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的取消導(dǎo)致對(duì)后續(xù)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的依賴(lài)增加，以確?；蚪M穩(wěn)定性和正確的染色體分離。因此，抑制對(duì) G2-M 轉(zhuǎn)換很重要的激酶（例如 ATR、WEE1 和 CHK1）會(huì)促進(jìn)小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞中有絲分裂災(zāi)難，這些激酶正在被探索作為治療靶點(diǎn)。同樣，SCLC 中細(xì)胞周期進(jìn)程失調(diào)和由此造成的 DNA 損傷可能使小細(xì)胞肺癌（SCLC）易受多種抑制 DNA 修復(fù)途徑的策略的影響。PI3K–AKT–mTOR 通路的激活與小細(xì)胞肺癌（SCLC）的增殖和抗凋亡有關(guān)。

在小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的許多改變會(huì)影響與干細(xì)胞生物學(xué)、細(xì)胞命運(yùn)決定和譜系可塑性有關(guān)的因素。p53 和 RB 均直接參與在多種情況下調(diào)節(jié)這些過(guò)程，包括在 TP53 缺陷和 RB1 缺陷的前列腺癌中增強(qiáng)的譜系可塑性和神經(jīng)內(nèi)分泌分化。p53和RB丟失下游的高水平干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子 SOX2 或由于基因組擴(kuò)增可能進(jìn)一步促進(jìn)小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞的譜系可塑性。染色質(zhì)修飾因子突變?cè)谛〖?xì)胞肺癌（SCLC）中很常見(jiàn)，這表明表觀遺傳調(diào)控的改變可能導(dǎo)致細(xì)胞命運(yùn)的改變。

在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中，干細(xì)胞和祖細(xì)胞途徑的參與可能促進(jìn)腫瘤內(nèi)可塑性，包括通過(guò) REST 轉(zhuǎn)錄輔阻遏物的表達(dá)，這可能促使部分小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞喪失神經(jīng)內(nèi)分泌功能。SCLC 腫瘤的異質(zhì)性很明顯，這可能是小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤逃避治療的主要機(jī)制；此外，治療后異質(zhì)性會(huì)增強(qiáng)。一種機(jī)制可能是， SCLC 所采用的各種分子和細(xì)胞命運(yùn)為細(xì)胞提供了內(nèi)在的治療耐藥性，這隨后可能導(dǎo)致由隨著時(shí)間的推移而發(fā)生的額外的遺傳或表觀遺傳變化驅(qū)動(dòng)的獲得性耐藥機(jī)制的出現(xiàn)。限制小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤可塑性的策略的制定可能會(huì)限制治療耐藥性的出現(xiàn)。

除了參與小細(xì)胞肺癌（SCLC）的進(jìn)化和治療反應(yīng)外，譜系可塑性和細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控因子的改變也可能影響SCLC腫瘤從不同細(xì)胞類(lèi)型（包括肺腺癌細(xì)胞）發(fā)展而來(lái)的能力。盡管長(zhǎng)期以來(lái)人們一直認(rèn)為SCLC起源于神經(jīng)內(nèi)分泌肺上皮細(xì)胞，但小鼠模型的觀察結(jié)果表明，除了部分神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞外，其他肺上皮細(xì)胞也可能作為起源細(xì)胞 。起源細(xì)胞的表觀遺傳記憶可能強(qiáng)烈影響腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移（見(jiàn)下文）和治療反應(yīng)。

SCLC腫瘤內(nèi)部的遺傳異質(zhì)性程度似乎平均低于NSCLC。如下所述，在轉(zhuǎn)移過(guò)程中可能仍存在對(duì)新遺傳驅(qū)動(dòng)因素的選擇，但目前的觀察結(jié)果與以下模型相符：SCLC腫瘤已經(jīng)獲得了一系列允許快速生長(zhǎng)的遺傳變異，并且更多地依賴(lài)表觀遺傳機(jī)制來(lái)產(chǎn)生異質(zhì)性并對(duì)其微環(huán)境做出反應(yīng)。

SCLC 中受影響的細(xì)胞通路

盡管小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤具有高度轉(zhuǎn)移性，但小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞的基因和轉(zhuǎn)錄變化如何影響細(xì)胞粘附和細(xì)胞遷移尚不完全清楚。SCLC 細(xì)胞的遷移潛力可能與肺發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的顯著遷移表型有著內(nèi)在聯(lián)系。細(xì)胞外基質(zhì)中的層粘連蛋白和纖連蛋白與粘附分子（如整合素）之間的相互作用與生存和治療耐藥性有關(guān)。同樣，高水平的 CXCR4（趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子 1 (SDF1；也稱(chēng)為 CXCL12) 的受體）可促進(jìn)小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞的遷移和存活。有趣的是，α3β1 整合素介導(dǎo)的粘附會(huì)刺激小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞上軸突樣突起的生長(zhǎng)，這可能通過(guò)與在大腦發(fā)育過(guò)程中觀察到的神經(jīng)元祖細(xì)胞遷移類(lèi)似的機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞遷移90。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EPT) 與小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 的治療耐藥性有關(guān)，但其作為細(xì)胞遷移驅(qū)動(dòng)因素的作用尚未被探究。粘附、遷??移、存活和增殖之間的相互作用可能與小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞的強(qiáng)轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)。

SCLC細(xì)胞能夠通過(guò)自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的方式與其微環(huán)境進(jìn)行通訊。多項(xiàng)研究表明，SCLC細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)肽通過(guò)自分泌和旁分泌環(huán)路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和增殖 。自分泌的KIT 、 Hedgehog和IGF1信號(hào)傳導(dǎo)可增強(qiáng)SCLC細(xì)胞生長(zhǎng)，神經(jīng)內(nèi)分泌和非神經(jīng)內(nèi)分泌SCLC細(xì)胞之間的旁分泌FGF信號(hào)傳導(dǎo)可能促進(jìn)存活和轉(zhuǎn)移。SCLC患者存在內(nèi)分泌副腫瘤綜合征，這意味著SCLC細(xì)胞與體內(nèi)其他細(xì)胞之間存在長(zhǎng)距離通訊，但這些全身效應(yīng)是否在SCLC生長(zhǎng)中發(fā)揮作用尚不清楚?？傮w而言，SCLC細(xì)胞分泌分子的范圍、這些分子到達(dá)的細(xì)胞類(lèi)型以及這些相互作用對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和治療反應(yīng)的影響在很大程度上仍不清楚。

SCLC 細(xì)胞異?？焖俚脑鲋陈时砻魉鼈兛赡苓x擇性地依賴(lài)于細(xì)胞復(fù)制所需的生物合成途徑。SCLC 患者常用的大多數(shù)治療藥物，包括 DNA 交聯(lián)劑（如順鉑）、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（如依托泊苷或拓?fù)涮婵担┗?γ 射線，都直接或間接地靶向 DNA 合成、復(fù)制和修復(fù)。人們已開(kāi)始探索小細(xì)胞肺癌（SCLC）中的其他潛在代謝弱點(diǎn)，包括糖酵解和脂質(zhì)合成途徑。mTOR信號(hào)通路成分的復(fù)發(fā)性突變需要研究小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞中的氨基酸代謝，一項(xiàng)研究表明精氨酸在 MYC 高小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤中起著關(guān)鍵作用。盡管如此，對(duì)SCLC 細(xì)胞代謝的研究才剛剛開(kāi)始。

轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)因素和軌跡

在患者的小細(xì)胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)移灶中，很少進(jìn)行手術(shù)切除，但通過(guò)對(duì) CTC 的研究和小鼠模型的開(kāi)發(fā)，人們對(duì)小細(xì)胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)移的生物學(xué)原理有了更深入的了解。SCLC 患者的 CTC 數(shù)量異常高，這為研究轉(zhuǎn)移性播散的可能驅(qū)動(dòng)因素（包括基因組改變、表達(dá)變化和異質(zhì)性）提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)。SCLC 中的 CTC 豐度表明，循環(huán)是轉(zhuǎn)移傳播的主要途徑，盡管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者和小細(xì)胞肺癌（SCLC）小鼠模型中也很常見(jiàn)。在小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的血管和淋巴管中都觀察到了小的惡性細(xì)胞簇：這些小簇中 CTC 之間的粘附可能是轉(zhuǎn)移過(guò)程中細(xì)胞存活的一個(gè)重要方面2。

在基因工程小鼠的肺中生長(zhǎng)的小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤通常會(huì)轉(zhuǎn)移到胸膜腔、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官（包括肝臟），類(lèi)似于在患者中觀察到的情況。一個(gè)值得注意的例外是小細(xì)胞肺癌（SCLC）小鼠模型中缺乏腦轉(zhuǎn)移，這可能反映了人與小鼠腫瘤之間的生物學(xué)差異，或者小鼠死于原發(fā)性腫瘤和肝轉(zhuǎn)移的速度相對(duì)較快。對(duì)小鼠模型中原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子 NFIB 是小細(xì)胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)移的主要決定因素。與原發(fā)性腫瘤相比，人類(lèi)小細(xì)胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)移瘤中的 NFIB水平也升高。NFIB 在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中促轉(zhuǎn)移作用的潛在機(jī)制之一是誘導(dǎo)與細(xì)胞粘附、細(xì)胞遷移和神經(jīng)元分化相關(guān)的基因表達(dá)程序。除了 NFIB 之外的其他機(jī)制仍不太清楚，但與神經(jīng)元分化和遷移相關(guān)的因素也與小細(xì)胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)。

免疫逃避

SCLC 細(xì)胞具有很高的腫瘤突變負(fù)荷，因此預(yù)計(jì)會(huì)誘導(dǎo)強(qiáng)烈的 T 細(xì)胞應(yīng)答。事實(shí)上，一些患有副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)綜合征的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者表現(xiàn)出較高的免疫活性，并且往往比沒(méi)有這些綜合征的患者有更好的預(yù)后。增強(qiáng) T 細(xì)胞抗癌細(xì)胞活性的免疫療法，例如阻斷 CTLA4、PD1 或 PDL1，對(duì)小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者有一些有益作用。然而，對(duì) T 細(xì)胞檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)僅限于約 15% 的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者?；?T 細(xì)胞的免疫療法對(duì)小細(xì)胞肺癌（SCLC）的療效有限，可通過(guò)多種機(jī)制來(lái)解釋?zhuān)ㄐ〖?xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) I 類(lèi)分子表達(dá)較低。在小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤微環(huán)境中，具有抑制特性的免疫細(xì)胞（如調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞）的存在可能進(jìn)一步促進(jìn)免疫逃避。其他機(jī)制包括小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞分泌的神經(jīng)肽對(duì)抗原呈遞細(xì)胞的抑制。目前尚不清楚在人類(lèi)腫瘤和基因工程小鼠模型中，免疫細(xì)胞和小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞之間的相互作用是否相似。值得注意的是，小鼠腫瘤的腫瘤突變負(fù)擔(dān)較低，而人類(lèi)小細(xì)胞肺癌（SCLC）是突變率最高的癌癥之一，這可能會(huì)顯著影響 T 細(xì)胞應(yīng)答。巨噬細(xì)胞的激活和專(zhuān)門(mén)針對(duì)小細(xì)胞肺癌（SCLC）的嵌合抗原受體表達(dá) T 細(xì)胞的開(kāi)發(fā)可能有助于繞過(guò)目前 T 細(xì)胞對(duì)抗小細(xì)胞肺癌（SCLC）的一些功效不足的問(wèn)題。

新興的分子分類(lèi)

雖然小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤突變圖譜似乎無(wú)法定義亞型，但特定轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)為區(qū)分生物學(xué)上不同的小細(xì)胞肺癌（SCLC）亞型提供了第一個(gè)框架。SCLC 的四種主要亞型是根據(jù) ASCL1（SCLC-A 亞型）、NEUROD1（SCLC-N）、POU2F3（SCLC-P）或 YAP1（SCLC-Y）130的水平高低而定義的。后續(xù)分析表明，SCLC-A 可分為兩類(lèi)（SCLC-A 和 SCLC-A2），它們的區(qū)別在于 HES1 的表達(dá)，以及一種罕見(jiàn)亞型，其轉(zhuǎn)錄因子 ATOH1 的表達(dá)增高（參考文獻(xiàn)79）（圖 3）。除其他差異外，這些亞型往往反映 MYC 家族成員的差異表達(dá)，MYCL表達(dá)增高與 SCLC-A 相關(guān)，而MYC表達(dá)增高則出現(xiàn)在其他亞型中。來(lái)自小鼠模型和臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，Aurora 激酶抑制劑可能對(duì) MYC 高小細(xì)胞肺癌（SCLC）有選擇性的作用。這四種亞型的轉(zhuǎn)錄程序之間的差異包括不同程度的神經(jīng)內(nèi)分泌分化和代謝差異。這種新興的分子分類(lèi)也可作為進(jìn)一步細(xì)化其他亞型的框架（圖 3）。重要的是，單細(xì)胞分析可能有助于確定腫瘤內(nèi)異質(zhì)性與這些亞型以及可能的新亞型之間的聯(lián)系。類(lèi)似于肺腺癌向小細(xì)胞肺癌（SCLC）的轉(zhuǎn)變，未來(lái)研究的一個(gè)重要方面將是監(jiān)測(cè)某些亞型的小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤如何隨時(shí)間和治療而演變。來(lái)自小鼠小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞系的數(shù)據(jù)表明亞型之間可能存在發(fā)展層次，即 SCLC-A 演變?yōu)?SCLC-N，隨后演變?yōu)?SCLC-Y。值得注意的是，迄今為止生成的小鼠模型僅模擬了 SCLC-A 和 SCLC-N 亞型，而開(kāi)發(fā)結(jié)合各種基因改變和不同假定細(xì)胞來(lái)源類(lèi)型的新模型將是模擬所有亞型的關(guān)鍵，可能有助于定義新的亞型和研究小細(xì)胞肺癌（SCLC）中的腫瘤內(nèi)和腫瘤間異質(zhì)性。

識(shí)別小細(xì)胞肺癌（SCLC）的分子亞型，并了解這些分子亞型與細(xì)胞程序（例如“干細(xì)胞”、“間充質(zhì)”或“神經(jīng)元”程序）之間的關(guān)聯(lián)，或許有助于集中精力開(kāi)發(fā)針對(duì)特定療法最有可能獲益的患者亞群的療法。這種個(gè)性化療法當(dāng)然需要開(kāi)發(fā)多種新的治療方法，并且可能需要將這些方法結(jié)合起來(lái)，以對(duì)抗小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的可塑性和腫瘤的異質(zhì)性。此類(lèi)治療方法的一個(gè)關(guān)鍵方面是阻斷不同狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，這或許可以通過(guò)靶向表觀遺傳調(diào)控因子來(lái)實(shí)現(xiàn)。

診斷、篩查和預(yù)防

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種高度惡性上皮性腫瘤。確診依賴(lài)于腫瘤的典型光鏡下特征，并進(jìn)行蘇木精-伊紅染色（組織病理學(xué)特征詳見(jiàn)下文）。免疫組化可用于排除其他診斷。目前WHO分類(lèi)僅識(shí)別兩種亞型：SCLC和混合型SCLC?；旌闲蚐CLC包含非小細(xì)胞癌成分，可為任何非小細(xì)胞組織學(xué)亞型。細(xì)胞學(xué)檢查是一種強(qiáng)有力的工具，有時(shí)比小活檢組織學(xué)檢查更具有確診價(jià)值，而SCLC的小活檢組織學(xué)檢查常存在擠壓性偽影。

體征和癥狀

小細(xì)胞肺癌（SCLC）的獨(dú)特臨床特征包括原發(fā)腫瘤主要位于主氣道中心，以及患者就診時(shí)常有廣泛的肺外轉(zhuǎn)移。由于腫瘤生長(zhǎng)迅速且轉(zhuǎn)移廣泛，大多數(shù)SCLC患者就診時(shí)即出現(xiàn)癥狀，且癥狀持續(xù)時(shí)間通常少于3個(gè)月。腫塊較大的縱隔受累較為常見(jiàn)。胸內(nèi)局部生長(zhǎng)是SCLC患者就診時(shí)常見(jiàn)癥狀的原因，包括咳嗽、喘息、呼吸困難、咯血、上腔靜脈受壓導(dǎo)致上身水腫和潮紅、食管受壓導(dǎo)致吞咽困難以及喉返神經(jīng)受壓導(dǎo)致左側(cè)聲帶麻痹。疲勞、厭食、體重下降和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與遠(yuǎn)處擴(kuò)散相關(guān)。腦、肝臟、腎上腺、骨和骨髓是常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。

小細(xì)胞肺癌（SCLC）常與副腫瘤綜合征相關(guān)。常見(jiàn)的SCLC副腫瘤內(nèi)分泌疾病包括抗利尿激素分泌異常綜合征和庫(kù)欣綜合征；自身抗體引起的副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)綜合征包括蘭伯特-伊頓綜合征、腦脊髓炎和感覺(jué)神經(jīng)病變綜合征。罕見(jiàn)表現(xiàn)包括皮肌炎、高血糖癥、低血糖癥、高鈣血癥和男性乳房發(fā)育癥（男性乳房組織腫脹）。這些抗體依賴(lài)性綜合征反映了SCLC中常見(jiàn)的體液（B細(xì)胞介導(dǎo)）免疫異常激活；值得注意的是，免疫檢查點(diǎn)阻斷（可激活細(xì)胞（T細(xì)胞介導(dǎo)）免疫反應(yīng)）在SCLC患者中并未顯示出副腫瘤現(xiàn)象的明顯增加。

診斷檢查

鑒于小細(xì)胞肺癌的侵襲性，應(yīng)在發(fā)病后盡快進(jìn)行診斷和分期檢查。除了病史和體格檢查外，評(píng)估還包括影像學(xué)檢查（通常是胸部、腹部和盆腔的增強(qiáng) CT 或18 F-FDG PET/CT，以及增強(qiáng)腦 MRI）以確定疾病范圍，血液檢查，包括細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能和乳酸脫氫酶，以及心電圖，以確保在給予細(xì)胞毒藥物之前的安全性。由于腫瘤通常位于中心位置，活檢通常通過(guò)支氣管鏡檢查（有時(shí)聯(lián)合支氣管內(nèi)超聲檢查）進(jìn)行；其他方法包括縱隔鏡檢查、經(jīng)胸活檢或胸腔鏡檢查。根據(jù)可及性，首選方案可以是遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移部位的活檢。只有通過(guò)細(xì)胞學(xué)輔助的組織病理學(xué)檢查才能確診。對(duì)于SCLC患者而言，較高的CTC計(jì)數(shù)是一個(gè)負(fù)面預(yù)后因素，但在臨床試驗(yàn)之外的實(shí)踐中很少使用。CTC和/或循環(huán)游離DNA的分析仍處于實(shí)驗(yàn)階段，但可能有助于評(píng)估腫瘤特征，包括腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。

小細(xì)胞肺癌的放射學(xué)表現(xiàn)與其他肺癌相似，腫瘤體積更大、位于中心且就診時(shí)分期更晚。腫大的縱隔淋巴結(jié)很常見(jiàn)。轉(zhuǎn)移性播散通常在放射學(xué)上明顯，可能包括胸腔積液和心包積液。少數(shù)病例（約占小細(xì)胞肺癌患者的 5%）表現(xiàn)為孤立的周?chē)越Y(jié)節(jié)，未累及淋巴結(jié)，可能適合手術(shù)治療。

分期

腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移 (TNM) 分類(lèi)優(yōu)于退伍軍人管理局肺癌研究組 (VALSG) 以前的分期系統(tǒng)，該系統(tǒng)將局限期疾?。[瘤局限于一個(gè)半胸腔和一個(gè)放射口；無(wú)惡性胸膜或心包積液）與廣泛期疾?。ú环暇窒奁跇?biāo)準(zhǔn)的疾?。NM 分期為結(jié)果測(cè)量、預(yù)后信息和更精確的淋巴結(jié)分期提供了更好的解剖學(xué)區(qū)別。例如，使用 VALSG 分期系統(tǒng)不能區(qū)分早期 (T1–T2、N0–N1、M0)小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者和局部晚期疾病（任何 T、N2–N3、M0）患者。因此，使用 TNM 分類(lèi)有助于在臨床試驗(yàn)中確定最佳治療策略。

分期來(lái)看，小細(xì)胞肺癌（SCLC）的預(yù)后始終比非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）差。腦轉(zhuǎn)移在小細(xì)胞肺癌中很常見(jiàn)，約 10% 的患者在診斷時(shí)即出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，另有 40%-50% 的患者隨后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移患者有癥狀，約 15% 無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的小細(xì)胞肺癌患者，即使 CT 檢查未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移征兆，也能通過(guò) MRI 檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。在低收入國(guó)家，獲得最準(zhǔn)確的分期方法顯然存在局限性。

強(qiáng)烈建議臨床醫(yī)生和癌癥登記員使用 TNM（第八版）分期系統(tǒng)。盡管如此，VALSG 分期系統(tǒng)仍然廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)呈現(xiàn)，因?yàn)樗梢杂行^(qū)分主要接受 CRT 治療（局限期疾?。┑幕颊吆徒邮苋砘熁蚧瘜W(xué)免疫療法治療（廣泛期疾?。┑幕颊?。

病理

世界衛(wèi)生組織（WHO）的小細(xì)胞肺癌（SCLC）病理分類(lèi)確認(rèn)兩種亞型：（純）小細(xì)胞肺癌（約占80%）和混合型小細(xì)胞肺癌（約占20%）（圖4）。主要的組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)包括腫瘤細(xì)胞小，呈圓形至梭形，胞漿稀少，核染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，核仁缺失或不明顯。有絲分裂率通常較高，>10個(gè)/mm2有絲分裂，平均每mm2有絲分裂數(shù)為60個(gè)，中位數(shù)為80個(gè)。凋亡細(xì)胞數(shù)量眾多，壞死通常廣泛。由于細(xì)胞位置緊密，核型常見(jiàn)。

密集排列的腫瘤細(xì)胞通常呈片狀，缺乏結(jié)構(gòu)特征。它們偶爾會(huì)呈現(xiàn)玫瑰花結(jié)（玫瑰狀細(xì)胞聚集），較少見(jiàn)的是細(xì)胞巢（由基質(zhì)分隔的圓形細(xì)胞群）、細(xì)胞小梁（帶狀）和外周柵欄狀排列（細(xì)胞核平行排列于細(xì)胞巢外周）。神經(jīng)內(nèi)分泌特征在手術(shù)標(biāo)本中可能比在支氣管活檢標(biāo)本中更明顯。擠壓偽影很常見(jiàn)。偶爾可出現(xiàn)大或巨型腫瘤細(xì)胞，但對(duì)于純小細(xì)胞肺癌的診斷，這些腫瘤細(xì)胞的數(shù)量必須小于細(xì)胞總數(shù)的 10%。

混合型小細(xì)胞肺癌（SCLC）中最常見(jiàn)的 NSCLC 組織學(xué)亞型是大細(xì)胞癌或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (LCNEC)，占所有小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤的 4%–16%；混合其他 NSCLC 亞型的腫瘤僅占所有小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤的 1%–3%。由于組織學(xué)上與小細(xì)胞肺癌（SCLC）相似，大細(xì)胞癌或 LCNEC 亞型必須占腫瘤面積的 ≥10% 才能診斷為混合型 SCLC；而對(duì)其他組織學(xué)亞型則無(wú)此要求?；旌闲托〖?xì)胞肺癌（SCLC）在手術(shù)標(biāo)本中的確診率高于小活檢標(biāo)本，可能是因?yàn)楹笳邤D壓偽影較多且細(xì)胞較少?；旌闲托〖?xì)胞肺癌（SCLC）患者的臨床表現(xiàn)、化療反應(yīng)和生存率與純小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者相似，但混合型小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤周?chē)秃涂汕谐偷谋壤??；旌闲托〖?xì)胞肺癌 (SCLC) 在 SCLC-A 和 SCLC-N 亞型中尤為罕見(jiàn)155。對(duì)于合并腺癌的小細(xì)胞肺癌（SCLC）或從未吸煙者，應(yīng)考慮進(jìn)行EGFR突變或ALK重排分析。治療后，13% 至 45% 的純小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤會(huì)出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變，包括細(xì)胞體積增大或組織學(xué)混合改變，這與獲得性化療耐藥背景下誘導(dǎo)的譜系可塑性相符。

免疫組織化學(xué)。

理論上，SCLC 的診斷依賴(lài)于基于光學(xué)顯微鏡的組織病理學(xué)分析，但在目前的臨床實(shí)踐中，免疫組織化學(xué)常用于區(qū)分小細(xì)胞肺癌（SCLC）與其他診斷。常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物包括嗜鉻粒蛋白、突觸素和 CD56（也稱(chēng)為 NCAM）；CD56 是三種標(biāo)志物中敏感性最高的（在 90% 的小細(xì)胞肺癌（SCLC）中呈陽(yáng)性），但特異性最低。一種新的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物 INSM1 在兩種最常見(jiàn)的小細(xì)胞肺癌（SCLC）亞型——SCLC-A 和 SCLC-N 中通常呈陽(yáng)性159,160。

細(xì)胞學(xué)。

細(xì)胞學(xué)制劑具有診斷價(jià)值，尤其是在活檢樣本較小、破碎或壞死的情況下。細(xì)胞學(xué)涂片常顯示孤立的腫瘤細(xì)胞或松散的聚集體，由于受壓細(xì)胞核相互變形而出現(xiàn)核型。腫瘤細(xì)胞染色質(zhì)深染；如果保存良好，則呈細(xì)或粗顆粒狀，分布均勻，產(chǎn)生特征性的“椒鹽”效果。核仁缺失或不明顯，細(xì)胞質(zhì)稀少，導(dǎo)致核質(zhì)比高。

鑒別診斷。

SCLC 病例的主要鑒別診斷包括其他神經(jīng)內(nèi)分泌肺腫瘤、NSCLC（尤其是基底細(xì)胞癌）、肺外小細(xì)胞腫瘤和淋巴瘤。其他神經(jīng)內(nèi)分泌肺腫瘤（典型類(lèi)癌、非典型類(lèi)癌和 LCNEC）通常與小細(xì)胞肺癌（SCLC）表達(dá)相同的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物和細(xì)胞角蛋白。典型類(lèi)癌和非典型類(lèi)癌在腫瘤細(xì)胞形態(tài)和組織病理學(xué)評(píng)估的有絲分裂率方面均與小細(xì)胞肺癌（SCLC）不同：SCLC 的有絲分裂率極高，而類(lèi)癌的有絲分裂率較低（≤10 個(gè)/2 mm2 ）。Ki67 核染色反映的增殖率在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中始終 > 50%，通常達(dá)到 80% 到 100%，而在肺類(lèi)癌中則 < 30%。類(lèi)癌腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)比小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤細(xì)胞更明顯，SCLC腫瘤通常出現(xiàn)廣泛性壞死，而類(lèi)癌腫瘤則缺如或僅出現(xiàn)局部壞死。SCLC與LCNEC的鑒別更具挑戰(zhàn)性，但除了腫瘤細(xì)胞大小（LCNEC的細(xì)胞直徑大于3倍淋巴細(xì)胞直徑）外，還需結(jié)合一系列形態(tài)學(xué)特征。與SCLC相比，LCNEC腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)更豐富，呈多邊形，細(xì)胞邊界清晰，核染色質(zhì)呈囊泡狀，且核仁通?？梢?jiàn)。

基底樣癌是鱗狀細(xì)胞癌的一種亞型，其細(xì)胞體積與小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 相似，因此在小活檢樣本或破碎活檢樣本中可能會(huì)被誤認(rèn)為是 SCLC。p40 染色呈陽(yáng)性可用于區(qū)分基底樣癌和 SCLC，因?yàn)樵摌?biāo)記在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中始終為陰性 。腺癌標(biāo)記物 Napsin A 在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中呈陰性。細(xì)胞角蛋白染色可用于區(qū)分神經(jīng)內(nèi)分泌癌與非上皮腫瘤，例如淋巴瘤；SCLC 腫瘤通常對(duì)廣譜細(xì)胞角蛋白 AE1/AE3 抗體混合物呈陽(yáng)性染色，但對(duì) CK34βE12 抗體始終呈陰性，該抗體可識(shí)別高分子量細(xì)胞角蛋白 CK1、CK5、CK10 和 CK14；淋巴瘤對(duì)細(xì)胞角蛋白呈陰性，并表達(dá)白細(xì)胞共同抗原（也稱(chēng)為 CD45）。

鑒別診斷中較為少見(jiàn)的考慮包括轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌，其往往 CK20 陽(yáng)性，但 TTF1 和 CK7 陰性。可考慮尤文肉瘤（EWSR1重排）和其他除EWSR1之外的其他重排的小圓細(xì)胞肉瘤；與小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 相比，這些腫瘤中的細(xì)胞粘連性更差，有絲分裂率更低，細(xì)胞角蛋白表達(dá)為陰性或非常局灶，并且 CD99（也稱(chēng)為 MIC2）染色。如有疑問(wèn)，應(yīng)應(yīng)用適當(dāng)?shù)?a href='http://www.alivewithwords.com/about/jishu/70329.html' target='_blank'>熒光原位雜交 (FISH) 技術(shù)。小型未分化的 SMARCA4 缺陷型胸部腫瘤可與上皮肉瘤樣腫瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)。

篩查和預(yù)防

對(duì)有肺癌風(fēng)險(xiǎn)的患者（吸煙者和已戒煙者）進(jìn)行低劑量 CT 篩查，發(fā)現(xiàn)了新診斷的小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 病例。國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn) (NLST) 對(duì) 53,000 多名有肺癌風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體（基于年齡和吸煙史）隨機(jī)分配，連續(xù) 3 年每年進(jìn)行低劑量 CT 或胸部 X 光篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 133 人患有小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤。然而，與 NSCLC 篩查試驗(yàn)相比，CT 篩查導(dǎo)致診斷時(shí)疾病檢測(cè)明顯向早期轉(zhuǎn)移，而小細(xì)胞肺癌（SCLC）的診斷時(shí)疾病分期沒(méi)有明顯轉(zhuǎn)移：檢測(cè)到的腫瘤中有 10% 為 IA-B 期，6% 為 II A-B 期，29% 為 III A-B 期，54% 為 IV 期（伴有轉(zhuǎn)移）隨后對(duì) NLST 和其他類(lèi)似研究的分析表明，CT 篩查無(wú)法在早期階段發(fā)現(xiàn) SCLC，因此不會(huì)影響小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的生存期。NELSON篩查試驗(yàn)涉及超過(guò) 15,000 名有肺癌風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，并證實(shí)每年進(jìn)行低劑量 CT 篩查可以降低肺癌死亡率，但尚未報(bào)告針對(duì)小細(xì)胞肺癌（SCLC）的具體數(shù)據(jù)分析。雖然可以在患者血清中檢測(cè)到多種小細(xì)胞肺癌（SCLC）蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物，但這些標(biāo)志物尚未轉(zhuǎn)化為早期干預(yù)策略。迄今為止，尚無(wú)任何證明對(duì)小細(xì)胞肺癌（SCLC）有效的早期檢測(cè)方法。

如上所述，SCLC 與吸煙密切相關(guān)，98% 的病例發(fā)生在目前或曾經(jīng)吸煙者中。預(yù)防和戒煙是降低小細(xì)胞肺癌（SCLC）社會(huì)影響最有效的策略，因?yàn)榻錈煵粌H可以降低罹患小細(xì)胞肺癌（SCLC）的風(fēng)險(xiǎn)，還可以使局限期患者（僅影響胸部一側(cè)且位于一個(gè)放射端口內(nèi)）的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低近 50% 。

管理

SCLC 的初始治療方法因分期而異（圖 5）。對(duì)于非轉(zhuǎn)移性 SCLC，治療目標(biāo)包括持久控制胸部疾病并降低轉(zhuǎn)移性播散的風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合治療可使五年生存率達(dá)到 25% 至 30%。控制胸部疾病的局部治療方案包括手術(shù)和放療?；熂瓤梢栽鰪?qiáng)放療的局部療效，又有可能治療微轉(zhuǎn)移性疾病。在這種情況下，標(biāo)準(zhǔn)化療方案是順鉑-依托泊苷，該方案在過(guò)去三十年中一直未變。該方案的優(yōu)勢(shì)包括：對(duì)于同時(shí)接受 CRT 治療的患者，可以全劑量給藥，并且毒性特征已得到充分證實(shí)。對(duì)于不適合使用順鉑的患者，可以考慮使用卡鉑-依托泊苷。其他化療藥物，例如伊立替康或紫杉醇，對(duì)這些患者有治療活性，但尚未顯示出優(yōu)越性。早期 NSCLC和轉(zhuǎn)移性 SCLC的免疫治療效果得到改善，促使人們研究將免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為同時(shí)進(jìn)行的主要療法或輔助療法，但這些療法仍被視為實(shí)驗(yàn)性的。

預(yù)防性腦照射 (PCI) 也是大多數(shù)對(duì)初始治療有反應(yīng)的非轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分，因?yàn)樗梢燥@著降低腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)并提高生存率。

早期小細(xì)胞肺癌

極少數(shù)局限期SCLC患者表現(xiàn)為早期（T1–T2N0–N1M0）SCLC。由于在現(xiàn)代分期和治療手段的時(shí)代，缺乏比較手術(shù)和非手術(shù)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此這些患者的治療方案存在爭(zhēng)議。這些患者至少有三種局部治療方案可供選擇：手術(shù)、分次放療（將總放射劑量分成多個(gè)較小劑量）和立體定向放療。PCI在這些患者中的作用尚不明確，不如在局部晚期SCLC患者中那么明確。

外科手術(shù)。

目前僅報(bào)道了兩項(xiàng) III 期試驗(yàn)，一項(xiàng)進(jìn)行于 20 世紀(jì) 70 年代，另一項(xiàng)進(jìn)行于 20 世紀(jì) 90 年代。2017年的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，盡管目前可用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)不支持手術(shù)切除在小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療中的作用，但由于缺乏同時(shí)代數(shù)據(jù)和現(xiàn)有證據(jù)質(zhì)量低，該結(jié)論價(jià)值有限。這種不確定性導(dǎo)致國(guó)家和國(guó)際治療指南在手術(shù)在小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療中的作用方面存在不一致。因此，對(duì)于臨床醫(yī)生和患者來(lái)說(shuō)，在手術(shù)和非手術(shù)方法之間做出選擇都是一個(gè)挑戰(zhàn)。初次手術(shù)切除通常僅限于治療臨床 I 期或 II 期 (cT1–T2N0) 患者140,186。手術(shù)治療的目的是實(shí)現(xiàn)顯微鏡下邊緣陰性切除（R0 切除）187?；谌巳旱臄?shù)據(jù)分析估計(jì)，對(duì)于 pT1–T2N0M0 期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者，在病理學(xué) R0 完全切除后，5 年生存率約為 50%。手術(shù)切除后應(yīng)進(jìn)行輔助化療，除非進(jìn)行不完全切除 (R1–R2) 或病理學(xué)發(fā)現(xiàn)不可預(yù)見(jiàn)的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (N2) 189，否則無(wú)需進(jìn)行胸部輔助放療。

輻射。

關(guān)于早期小細(xì)胞肺癌（SCLC）分次放療的證據(jù)有限，因?yàn)樵谝酝?CRT 臨床試驗(yàn)中，TNM 分類(lèi)并未納入患者分期。CONVERT 試驗(yàn)表明，對(duì)于 TNM I-II 期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者（占入選患者的 15%），同步 CRT 可獲得與手術(shù)相當(dāng)?shù)寞熜?，且急性和晚期毒性發(fā)生率較低190。關(guān)于立體定向消融放射治療在早期小細(xì)胞肺癌（SCLC）中的作用的小規(guī)模回顧性研究提供了有希望的數(shù)據(jù)，因此將其納入外周 T1-T2N0M0 患者治療指南中作為一種選擇191,192 。PCI在早期小細(xì)胞肺癌（SCLC）中的作用存在爭(zhēng)議，尤其是在 I 期患者中，因?yàn)榕c局部晚期疾病相比，其發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較低 。

局部晚期SCLC

大多數(shù)非轉(zhuǎn)移性局部晚期 SCLC（任何 T、N2–N3、M0）患者的疾病涉及縱隔和肺門(mén)淋巴結(jié)。對(duì)于這些患者，手術(shù)通常不是一種治療選擇。放療聯(lián)合化療在局部晚期小細(xì)胞肺癌（SCLC）的治療中的作用已得到充分證實(shí)。對(duì)于體能狀態(tài)為 0–1（意味著至少可以走動(dòng)并能從事輕度或久坐工作）的患者，標(biāo)準(zhǔn)治療是每日兩次胸部放療（3 周內(nèi)每次 45 Gy），同時(shí)接受順鉑-依托泊苷治療197,198 。如果由于患者特定或?qū)嶋H原因無(wú)法進(jìn)行每日兩次放療，則每日一次放療是一種合理的替代方案。2019 年的一項(xiàng)歐洲實(shí)踐調(diào)查顯示，僅 42% 的中心使用每日兩次放療，主要原因是實(shí)際原因199。在現(xiàn)代分期和放射治療（即三維適形放射治療或調(diào)強(qiáng)放射治療，無(wú)選擇性淋巴結(jié)照射）時(shí)代，體能狀態(tài)為0-1的患者在接受同步適形放射治療（CRT）后，預(yù)計(jì)5年生存率約為30%?，F(xiàn)代治療計(jì)劃已降低了嚴(yán)重的治療相關(guān)毒性：在CONVERT研究中，患者隨機(jī)分配接受每日一次或每日兩次的放射治療，接受任一治療的患者中，<20%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的食管炎，而早期使用二維放射治療技術(shù)的試驗(yàn)中，這一比例>30% 197。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析的證據(jù)支持在 CRT 過(guò)程中盡早開(kāi)始放射治療，最好與第一或第二周期化療同時(shí)進(jìn)行。如果出現(xiàn)巨大病變，危及器官的劑量可能不允許早期進(jìn)行胸部放射治療。在這種情況下，放射治療可以推遲到第三周期化療開(kāi)始，此時(shí)病變體積可能已經(jīng)縮小。另一種選擇，特別是對(duì)于虛弱或老年（≥75 歲）患者，是考慮序貫 CRT 而不是同步 CRT。在序貫治療中，典型的放射治療方法是治療化療后的原發(fā)性腫瘤體積和化療前的淋巴結(jié)體積 。

對(duì)于非轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 患者，PCI 可顯著降低癥狀性腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，并延長(zhǎng)其總生存期。PCI目前適用于對(duì)初始 CRT 治療有反應(yīng)且體能狀態(tài)為 0-1 的患者。對(duì)于 CRT 后體能狀態(tài)為 2（即可走動(dòng)，能夠自我護(hù)理，但無(wú)法進(jìn)行任何工作活動(dòng)；清醒時(shí)間的 50% 以上為上下班時(shí)間）的患者、年齡 > 70 歲的患者以及已有神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如中風(fēng)或癲癇）的患者，支持 PCI 的證據(jù)尚不明確。對(duì)于此類(lèi)患者，應(yīng)鼓勵(lì)共同決策。

轉(zhuǎn)移性疾病

三十多年來(lái)，新診斷的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）的一線化療一直由鉑類(lèi)藥物（順鉑或卡鉑）聯(lián)合依托泊苷1組成。一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)報(bào)告稱(chēng)，在日本人群中順鉑-伊立替康優(yōu)于順鉑-依托泊苷，但隨后在美國(guó)進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)研究未能證實(shí)這一結(jié)果。多項(xiàng)隨機(jī) III 期研究表明，對(duì)于新診斷的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者，在一線化療中添加免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的獲益。在標(biāo)準(zhǔn)鉑-依托泊苷主干療法中添加兩種抗 PDL1 單克隆抗體（阿特珠單抗或度伐利尤單抗）中的任一種，并繼續(xù)以免疫治療作為維持，可同時(shí)改善無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。在相同情況下添加抗 PD1 抗體 pembrolizumab 也產(chǎn)生了類(lèi)似的益處，但僅對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在所有這些研究中，中位生存期（中位生存期延長(zhǎng)約 2 個(gè)月）的益處不如生存曲線尾部的益處明顯；總之，這些研究表明免疫檢查點(diǎn)抑制可使 2 年生存率大約翻一番，從 11% 增加到 22%。這些觀察結(jié)果表明，有一部分小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者可以從免疫治療中獲得持久益處，盡管大多數(shù)患者并沒(méi)有。與其他實(shí)體瘤相比，PDL1 表達(dá)似乎與小細(xì)胞肺癌（SCLC）的免疫治療益處無(wú)關(guān)。腫瘤突變負(fù)荷作為小細(xì)胞肺癌（SCLC）對(duì)免疫治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的作用存在爭(zhēng)議，因?yàn)?Checkmate-032 分析表明存在相關(guān)性，但 IMPOWER133 血液分析未顯示明顯關(guān)聯(lián)。定義與免疫療法反應(yīng)相關(guān)的腫瘤和宿主特征是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。

多年來(lái)，SCLC 一直沒(méi)有新的治療方法，但在過(guò)去 3 年中，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn)了三種新藥。直到 2020 年，復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）的唯一標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物是拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑拓?fù)涮婵?。Lurbinectedin 是一種與 DNA 小溝結(jié)合并影響轉(zhuǎn)錄的烷化劑，它獲得二線使用的加速批準(zhǔn)，主要原因是 Lurbinectedin 在一項(xiàng)對(duì) 105 名患者進(jìn)行的單組 II 期研究中顯示出 35% 的反應(yīng)率?？?PD1 單克隆抗體 nivolumab 和 pembrolizumab 獲得三線使用的加速批準(zhǔn)119,120 ，盡管這些藥物在一線免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后病情進(jìn)展的患者中的作用尚不清楚。盡管監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚未批準(zhǔn)用于特定適應(yīng)癥，但許多其他細(xì)胞毒藥物在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中具有臨床活性，并被納入復(fù)發(fā)性SCLC的治療指南中，作為治療選擇，包括納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗、紫杉醇、多西他賽、伊立替康、替莫唑胺和口服依托泊苷。對(duì)于一線治療后療效維持至少3個(gè)月的患者，再次接受鉑類(lèi)雙藥治療是另一種合理的選擇。

放射治療傳統(tǒng)上僅用于緩解晚期疾病患者的癥狀，包括對(duì)化療反應(yīng)不佳的患者。晚期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處失敗部位是腦，40% 至 50% 的患者在完成姑息化療后會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。PCI 在轉(zhuǎn)移性疾病患者中的作用尚有爭(zhēng)議，因?yàn)橐豁?xiàng)歐洲 III 期研究表明其具有生存獲益。然而，最近的一項(xiàng)日本 III 期研究發(fā)現(xiàn)，在 MRI 監(jiān)測(cè)下，PCI 并未為轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者帶來(lái)益處215。旨在解決這一爭(zhēng)議的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中216。軟腦膜轉(zhuǎn)移的治療仍然是一項(xiàng)尚未滿足的主要需求。

鑒于高達(dá) 75% 的晚期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者在化療后仍有胸內(nèi)疾病持續(xù)存在，且隨后胸內(nèi)疾病出現(xiàn)進(jìn)展，因此有理由考慮進(jìn)行鞏固性胸部放療。一項(xiàng)歐洲試驗(yàn)將患者隨機(jī)分配接受鞏固性胸部放療或最佳支持治療，發(fā)現(xiàn)在 1 年生存率這一主要終點(diǎn)方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但事后分析表明，放療可提高 2 年生存率，且毒性反應(yīng)發(fā)生率較低。這種治療對(duì)于胸內(nèi)殘留疾病的患者獲益更為明顯。轉(zhuǎn)移性腫瘤中一個(gè)尚未解答的重要問(wèn)題是胸部放療、PCI 和免疫療法的整合。

后續(xù)行動(dòng)

SCLC 患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高，約 75% 的局部晚期患者和 >90% 的轉(zhuǎn)移性疾病患者在治療后 2 年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。建議定期進(jìn)行 CT 掃描，以盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)并在適當(dāng)時(shí)提供挽救治療。然而，支持影像學(xué)檢查頻率及其對(duì)生存期影響的數(shù)據(jù)很少。建議對(duì)未接受 PCI 的患者進(jìn)行腦部 MRI 監(jiān)測(cè)。SCLC患者定期進(jìn)行影像學(xué)檢查的另一個(gè)原因是，他們罹患肺部和其他器官的第二惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)很高，而第二惡性腫瘤通常由煙草誘發(fā) 。

小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 患者的隨訪，尤其是非轉(zhuǎn)移性患者，還應(yīng)包括對(duì)該疾病常伴發(fā)的多種合并癥的管理（包括通常由吸煙引起的心臟和呼吸系統(tǒng)合并癥）。患者也可能出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)，例如肺纖維化或心臟并發(fā)癥，這些不良反應(yīng)可能需要專(zhuān)科醫(yī)生的指導(dǎo)。由包括非腫瘤專(zhuān)科醫(yī)生在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理這些患者，可能能夠更好地控制癥狀，改善生活質(zhì)量，并可能改善預(yù)后。

在診斷時(shí)及隨訪期間，應(yīng)積極鼓勵(lì)患者戒煙。事實(shí)上，在診斷為小細(xì)胞肺癌后繼續(xù)吸煙會(huì)增加罹患第二原發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，以及罹患心血管、呼吸系統(tǒng)和腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低生存率。

生活質(zhì)量

個(gè)性化治療是現(xiàn)代腫瘤學(xué)的核心，應(yīng)考慮每位患者治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益比。鑒于大多數(shù)小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 患者的預(yù)后不佳，應(yīng)在患者管理的早期進(jìn)行公開(kāi)坦誠(chéng)的討論，內(nèi)容包括預(yù)后、治療目標(biāo)和支持治療。所有患者都應(yīng)盡可能由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論和管理，包括專(zhuān)科護(hù)士和支持治療專(zhuān)家。

討論治療時(shí)，應(yīng)清楚告知患者治療的短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)及其對(duì)生活質(zhì)量的影響。這些信息對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病患者尤其重要，因?yàn)樗麄冾A(yù)期壽命有限，而且毒性風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)超過(guò)治療對(duì)癥治療的益處。由于小細(xì)胞肺癌（SCLC）在診斷時(shí)是一種極易產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)的疾病，因此，因疾病導(dǎo)致體能狀態(tài)不佳的患者在開(kāi)始化療后可能會(huì)有顯著改善。對(duì)于非轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者，過(guò)去 20 年生存率的提高使得人們?cè)絹?lái)越關(guān)注限制以治愈為目的的治療（如 CRT 和 PCI）的長(zhǎng)期毒性。現(xiàn)代放射治療技術(shù)的使用以及對(duì)照射野內(nèi)器官的嚴(yán)格劑量限制，已減少與胸部放療和化療毒性相關(guān)的不良事件，如放射性食管炎和肺炎197。然而，關(guān)于長(zhǎng)期毒性的數(shù)據(jù)有限，包括肺纖維化對(duì)呼吸功能和生活質(zhì)量的影響。少數(shù)轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌患者對(duì)免疫療法反應(yīng)極佳，這進(jìn)一步凸顯了識(shí)別和盡量減少治療相關(guān)毒性作用的重要性（框1）。

框 1 |. 一位患者的旅程。

臨床醫(yī)生的注釋?zhuān)?/h4>

Beaty女士最初于2014年1月被診斷患有小細(xì)胞肺癌（SCLC）。在接受順鉑、依托泊苷聯(lián)合同期放療、預(yù)防性顱腦照射（PCI）、卡鉑和伊立替康、骨盆姑息放療以及替莫唑胺治療后，她的病情在胸部、腹部和骨盆復(fù)發(fā)并進(jìn)展。她于2015年開(kāi)始參與一項(xiàng)抗PD1免疫療法試驗(yàn)，并持續(xù)了三年多。過(guò)去兩年，她已停止所有治療，且未見(jiàn)明顯病變。雖然她的經(jīng)歷非常罕見(jiàn)，但卻有力地證明了免疫療法可以對(duì)這種疾病產(chǎn)生持久的療效。

妮娜·貝蒂寫(xiě)道：

首先顯而易見(jiàn)的是，我并非一名‘普通’的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。加入門(mén)診肺癌互助小組時(shí)，我是小組里唯一的小細(xì)胞肺癌患者。因此，我對(duì)NSCLC患者的痛苦經(jīng)歷了如指掌，他們通常需要接受肺部手術(shù)，而這些手術(shù)會(huì)因呼吸困難而限制他們的活動(dòng)。由于小細(xì)胞肺癌通常無(wú)法接受手術(shù)，所以我從未接受過(guò)手術(shù)，而且呼吸也還算正常。與其他人相比，這對(duì)我來(lái)說(shuō)是一個(gè)巨大的優(yōu)勢(shì)。但缺點(diǎn)是，如果我的小細(xì)胞肺癌治療失效，我感覺(jué)自己更有可能在一年內(nèi)死去。那段時(shí)間非常緊張，就像被人用槍指著，強(qiáng)迫自己開(kāi)車(chē)穿過(guò)一條通往未知方向的隧道。對(duì)于我這樣一個(gè)平時(shí)性格開(kāi)朗的人來(lái)說(shuō)，我感到一反常態(tài)地不得不重新審視自己生命的價(jià)值，并思考如何安排自己的葬禮。小細(xì)胞肺癌的名聲如此糟糕，以至于我仍然很難奢望自己能夠繼續(xù)活下去。既然醫(yī)生們稱(chēng)我為“超級(jí)反應(yīng)者”，我希望看到更多研究來(lái)探究哪些因素可能導(dǎo)致了這種情況。如果能早點(diǎn)知道我存在這些因素，或許就能讓我在治療初期就看到希望。

療效的改善，特別是對(duì)于非轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者，也引起了臨床醫(yī)生和患者對(duì) PCI 相關(guān)神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)的日益擔(dān)憂。據(jù)報(bào)道，記憶力減退、智力缺陷、癡呆和共濟(jì)失調(diào)等癥狀通常出現(xiàn)在腦萎縮和腦成像顯示白質(zhì)改變的患者中。人們認(rèn)識(shí)到，除 PCI 外，還有許多因素會(huì)影響神經(jīng)認(rèn)知，包括吸煙引起的潛在合并癥、副腫瘤綜合征、潛在的焦慮和抑郁、化療以及小細(xì)胞肺癌（SCLC）本身。研究顯示，即使在接受 PCI 之前，SCLC 患者的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果也存在缺陷，這支持了上述觀點(diǎn)。將神經(jīng)毒性降至最低是正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的重要目標(biāo)，包括評(píng)估保留海馬的 PCI 的益處和比較 PCI 與 MRI 監(jiān)測(cè)的試驗(yàn) 。

前景

多方面的進(jìn)展正在開(kāi)辟新的研究途徑，為這種難治性癌癥患者帶來(lái)新的希望。許多關(guān)于小細(xì)胞肺癌生物學(xué)的新見(jiàn)解源于對(duì)具有代表性的小細(xì)胞肺癌基因工程小鼠模型的開(kāi)發(fā)和分析，這些見(jiàn)解通過(guò)對(duì)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系、患者來(lái)源的體內(nèi)模型和原發(fā)性人類(lèi)腫瘤的平行分析得到了補(bǔ)充和強(qiáng)化 。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)方法分析小細(xì)胞肺癌體內(nèi)獲得性治療耐藥機(jī)制，揭示了新的潛在腫瘤特異性弱點(diǎn)。對(duì)小細(xì)胞肺癌表型關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄驅(qū)動(dòng)因素的新認(rèn)識(shí)，定義了具有不同依賴(lài)性的疾病亞型，可能有助于將治療性臨床研究集中在最有可能對(duì)特定靶向藥物產(chǎn)生反應(yīng)的患者群體上。成像技術(shù)和放射治療的先進(jìn)技術(shù)進(jìn)步提高了局限性疾病患者的生存率，同時(shí)減少了短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)。免疫療法作為眾多轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 患者標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分，最終提高了這類(lèi)預(yù)后極差患者的總生存期。這些進(jìn)展以及其他進(jìn)展凸顯了小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療的切實(shí)進(jìn)展，并為該疾病確定了許多新的、易于治療的靶點(diǎn)（圖 6）。

盡管存在這些亮點(diǎn)，小細(xì)胞肺癌（SCLC）仍然是一種高度致命的疾病。我們對(duì)該疾病的理解存在一些差距，導(dǎo)致目前的治療方法對(duì)患者生存率的影響有限。

值得注意的是，有效預(yù)防可以避免小細(xì)胞肺癌（SCLC）的社會(huì)影響，尤其是在其致癌因素非常明確的情況下。SCLC是與煙草致癌物暴露密切相關(guān)的疾病之一。全球多層面的公共衛(wèi)生倡導(dǎo)和政府監(jiān)管措施對(duì)于減少吸煙率和提高戒煙率的重要性，怎么強(qiáng)調(diào)也不為過(guò)。

對(duì)早期小細(xì)胞肺癌（SCLC）的有效篩查是一項(xiàng)重大且完全未得到滿足的需求。使用突變、蛋白質(zhì)組學(xué)或多參數(shù)方法進(jìn)行高靈敏度、基于血液的檢測(cè)是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。臨床前研究表明，通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物是一種潛在的方法226。大多數(shù)小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者死于轉(zhuǎn)移性疾病。如上所述，高危人群中的年度 CT 篩查無(wú)法檢測(cè)到早期小細(xì)胞肺癌（SCLC）— — 無(wú)論是否進(jìn)行篩查，大多數(shù)患者在診斷時(shí)都處于 IV 期疾病22。這一觀察結(jié)果可能意味著局限期 SCLC（通常表現(xiàn)為大的原發(fā)腫塊和大的淋巴結(jié)腫大）與廣泛期 SCLC（通常在診斷時(shí)表現(xiàn)為廣泛轉(zhuǎn)移）之間的生物學(xué)差異。除了 NFIB 在某些但不是所有小細(xì)胞肺癌（SCLC）模型 83,112 中的轉(zhuǎn)移作用之外，關(guān)于人類(lèi)SCLC 血源性轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)因素的數(shù)據(jù)也很少。

研究發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌（SCLC）存在顯著的腫瘤間和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。我們才剛剛開(kāi)始研究這種異質(zhì)性如何影響疾病的生物學(xué)特性。由轉(zhuǎn)錄因子 POU2F3驅(qū)動(dòng)的小細(xì)胞肺癌（SCLC）獨(dú)特亞型的鑒定提示，不同的亞型可能反映了肺上皮細(xì)胞的不同來(lái)源以及不同的致癌途徑。我們才剛剛開(kāi)始了解亞型分配的可變程度，以及亞型之間的腫瘤進(jìn)化是否反映了譜系可塑性或先前存在的亞克隆之間的差異選擇。已經(jīng)確定了影響小細(xì)胞肺癌（SCLC）表觀遺傳調(diào)控途徑的多種復(fù)發(fā)性突變；這些表觀遺傳途徑如何決定或驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換尚不清楚。盡管假設(shè)存在亞型特異性的脆弱性，但不同的主要亞型實(shí)際上對(duì)臨床預(yù)后、治療反應(yīng)和疾病進(jìn)展模式的影響程度尚未確定。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，包括相互作用的神經(jīng)內(nèi)分泌和非神經(jīng)內(nèi)分泌亞群的混合，已被證明與小鼠模型中的轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)，但在人類(lèi)腫瘤中尚未得到廣泛的表征。單細(xì)胞分析技術(shù)的新興技術(shù)進(jìn)展，包括單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄分析、蛋白質(zhì)組學(xué)分析和空間多色成像，非常適合開(kāi)始研究其中一些問(wèn)題。

化學(xué)免疫療法作為轉(zhuǎn)移性疾病一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)既是顯著的進(jìn)步標(biāo)志，也是令人失望的。盡管小細(xì)胞肺癌（SCLC）腫瘤的基因組高度突變，但與許多其他實(shí)體瘤相比，添加免疫檢查點(diǎn)阻斷對(duì)小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者生存期的總體改善并不大。這些數(shù)據(jù)為原理提供了重要的證明 — —小細(xì)胞肺癌（SCLC）可以被細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞識(shí)別，從而帶來(lái)持久的益處 — — 但同時(shí)也是一個(gè)挑戰(zhàn)：為什么只有一小部分轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者能夠看到這種益處，以及如何才能在近 80% 注定在診斷后 2 年內(nèi)死亡的患者中激活有效的免疫反應(yīng)？目前臨床研究的重點(diǎn)是探索免疫激活的補(bǔ)充途徑，包括阻斷替代免疫檢查點(diǎn)、使用雙特異性 T 細(xì)胞接合劑或自然殺傷細(xì)胞激活劑，以及評(píng)估 DNA 損傷反應(yīng)抑制劑或表觀遺傳靶向藥物作為誘導(dǎo) SCLC免疫反應(yīng)的策略。

早期和局部晚期小細(xì)胞肺癌（SCLC）也面臨著類(lèi)似的生存改善挑戰(zhàn)。基于治療轉(zhuǎn)移性疾病的成功經(jīng)驗(yàn)，目前有多項(xiàng)試驗(yàn)正在開(kāi)發(fā)或進(jìn)行中，以評(píng)估 PD1–PDL1 檢查點(diǎn)阻斷劑在接受 CRT 治療的患者中的作用。免疫療法和放射療法相結(jié)合有著強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)：放射療法通過(guò)釋放腫瘤抗原、誘導(dǎo) cGAS–STING 通路、上調(diào) MHC I 類(lèi)表達(dá)、刺激 I 型干擾素和促進(jìn) CD8 + T 細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)影響腫瘤微環(huán)境。針對(duì) DNA 損傷反應(yīng)（例如 PARP 抑制劑）或表觀遺傳調(diào)節(jié)劑（例如 LSD1 抑制劑）的新型藥物也在局限期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中進(jìn)行評(píng)估。在這種情況下，接受綜合治療的患者中，25%-30%在5年時(shí)仍然存活且無(wú)進(jìn)展，但大多數(shù)患者注定會(huì)在18個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展，這對(duì)于開(kāi)發(fā)和檢測(cè)殘留疾病的生物標(biāo)志物來(lái)說(shuō)非常理想。能否利用靈敏的血液和腦脊液中循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè)方法，來(lái)識(shí)別哪些患者可能受益于額外治療（例如PCI或其他全身治療），哪些患者可能僅通過(guò)胸部CRT即可治愈，將具有重要意義。

過(guò)去十年，在闡明驅(qū)動(dòng)小細(xì)胞肺癌（SCLC）的遺傳學(xué)和生物學(xué)通路方面取得的進(jìn)展，已確定了多種新的治療策略。SCLC的實(shí)驗(yàn)室研究步伐顯著加快，這在很大程度上得益于代表性臨床前模型數(shù)量和多樣性的增加。我們對(duì)SCLC的表征仍存在許多不足，臨床進(jìn)展也落后于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。目前，臨床研究正在積極探索多個(gè)新的治療靶點(diǎn)。我們相信，繼續(xù)利用實(shí)驗(yàn)室研究的新見(jiàn)解來(lái)指導(dǎo)和指導(dǎo)臨床試驗(yàn)，很可能在未來(lái)十年為SCLC患者帶來(lái)具有臨床意義的進(jìn)展。