【佳學基因檢測】腫瘤靶向藥物治療中耐藥性的獲得基因檢測分析
配對外顯子組測序結(jié)果用于開發(fā)靶向測序 panel，用于所有可用配對血漿樣本的錯誤校正 ctDNA 測序，每個樣本的 DNA 輸入兩個獨立的文庫制備物，并在兩個具有不同基礎化學的測序平臺上測序，然后一起比較 最終分析減少PCR錯誤和測序錯誤。 靶向 panel 包括 RB1、CDK4、CDK6、CDKN1A、CDKN2B、NF1、TP53 外顯子 5-8 的所有編碼外顯子，以及 PIK3CA、ESR1、ERBB2、FGFR1、FGFR2、FGFR3、AKT1、KRAS、NRAS 中的已知突變熱點 和 HRAS。 RB1 是在現(xiàn)有文獻的基礎上納入的，在外顯子組測序后添加了 FGFR1/2/3 和 NF1。 除了進行配對外顯子組測序的 14 名患者外，還在第 1 天和 EOT 生成了 206 名患者的文庫以進行靶向測序。 這些樣本在 Ion Proton 上進行了測序，第 1 天和 EOT 樣本的中位覆蓋率分別為 2187X 和 3251X，在 Illumina HiSeq 2500 上的第 1 天和 EOT 樣本的中位覆蓋率分別為 10637X 和 8947X，產(chǎn)生了 184 名患者的配對測序數(shù)據(jù) 兩個平臺都滿足質(zhì)量要求（材料和方法，補充圖 1）。 結(jié)合配對外顯子組測序，這產(chǎn)生了 195 名具有配對 ctDNA 測序數(shù)據(jù)的患者（兩組中均包括 3 名患者，補充圖 1），以研究選擇使用哌柏西利加氟維司群 (n=127) 或氟維司群和安慰劑 (n=68) 進行治療 ).
最初將兩個治療組放在一起考慮，總體而言，在治療結(jié)束時檢測到的突變比在第 1 天時多，第 1 天時 105 名患者檢測到 183 個變異，而治療結(jié)束時 119 名患者檢測到 243 個變異（圖 2A）。 60 名患者在治療結(jié)束時至少有一個新檢測到/獲得性突變 (60/195, 30.8%)。 治療結(jié)束時獲得突變似乎并未反映第 1 天腫瘤含量低，因為在有和沒有獲得性突變的患者中檢測到的第 1 天突變比例相似（35/60, 58.3% 對 70/135, 51.9 ％ 分別）。 此外，基線時腫瘤純度 >10% 的患者比例沒有顯著差異（有獲得性突變的患者為 20.8%，無獲得性突變的患者為 31.0%，p = 0.21，F(xiàn)isher 正確檢驗），使用 SNP 面板計算 n = 163 第 1 天樣本的子集。 兩個治療組中獲得至少一種新突變的患者比例相似，哌柏西利加氟維司群組為 39/127 (30.7%)，安慰劑加氟維司群組為 21/68 (30.9%)。
6 名患者在治療結(jié)束時獲得了可檢測到的 RB1 突變（p = 0.041，McNemar 連續(xù)性校正檢驗），所有這些患者都接受了哌柏西利加氟維司群治療。 這 6 名患者中有兩名有 2 個 RB1 畸變，一名患者之前已從外顯子組測序中鑒定出來，表明存在多克隆耐藥亞克隆（圖 B）。 樣本 418 中發(fā)現(xiàn)的 Q257X 突變也通過 ddPCR 進行了驗證（圖 B）。 在獲得 RB1 畸變的 6 名患者中，所有 8 種變體都是終止密碼子的增加或移碼缺失，極有可能導致 Rb 功能的廢除。 發(fā)生 RB1 突變的 6 名患者中有 4 名還具有等位基因分數(shù)高得多的 PIK3CA 突變，這表明 RB1 突變可以反映亞克隆。 考慮到兩種正交測序方法，即擴增子和外顯子組捕獲，在 palbociclib 加氟維司群組的治療結(jié)束時都發(fā)現(xiàn)了相似的治療結(jié)束 RB1 突變頻率（外顯子組測序 7.1%，1/14，擴增子測序 3.9%，5/ 127). 這些觀察結(jié)果支持在 palbociclib 的壓力下獲得或選擇 RB1 畸變的出現(xiàn)，但僅在少數(shù)患者中 (6/127, 4.7%)。 雖然我們在第 1 天沒有發(fā)現(xiàn)任何 RB1 突變，這是偶然的結(jié)果，但我們在更廣泛的 331 天 1 樣本中發(fā)現(xiàn)了 2 名患者（在氟維司群加安慰劑組中）RB1 突變，其中包括沒有 EOT 樣本的患者。
除了在 palbociclib 上出現(xiàn) RB1 突變外，通過治療對變體的分析揭示了不同基因的不同模式，但治療組之間的模式相似（圖 C）。 對于 TP53，第 1 天出現(xiàn)的變異主要持續(xù)/維持（圖 A、圖 C），這與這些基因中通常代表軀干變化的變異一致。 一名患有第 1 天 TP53 突變的患者在 EOT 獲得了 8 個新檢測到的 TP53 變異。
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