【佳學基因檢測】21 基因反復評分基因檢測與早期乳腺癌患者發(fā)生轉移的臨床風險相關的使用和影響

21基因檢測與乳腺癌的反復風險導讀：

21基因檢測臨床應用研究背景

調(diào)查了全國范圍內(nèi) 21 基因反復評分 (21-RS) 的使用情況以及早期乳腺癌患者化療給藥與臨床風險相關的影響。

21基因檢測臨床應用研究方法

2014 年至 2016 年期間接受手術治療的乳腺癌患者選自荷蘭癌癥登記處，并被歸類為具有發(fā)生轉移的臨床低、中或高風險。21-RS 被提倡用于發(fā)生轉移的中等風險的患者。評估了二十一基因檢測測試結果對化療給藥的使用和影響，與臨床風險以及患者和腫瘤特征相關；采用χ²檢驗進行分析。

二十一基因檢測臨床應用研究結果

在所有患者中，20,488 人被認為是臨床低危患者，4,309 人被認為是中?；颊?，15,266 人被認為是高?；颊?。21-RS 分別用于這些類別的 0.1% ( n = 23)、3.2% ( n = 137) 和 0.6% ( n = 90)。在臨床中危組中，21-RS 分別將 73.7%、13.1% 和 13.1% 的患者歸入基因組低危、中危和高危組。這些患者對21基因檢測的依從率為 95.6%。

關于二十一基因檢測臨床應用的分析及業(yè)界共識

21-RS 測試適用于指南指導區(qū)域的內(nèi)部和外部。如果基因組風險和臨床風險不一致，則按照 21-RS 的結果對患者進行治療。

關鍵詞： 乳腺癌，全身治療，基因分析，指南依從性，基因表達譜，21-基因反復評分，化療

二十一基因檢測降低乳腺癌反復的介紹

在過去的 20 年中，輔助全身治療的使用顯著改善了乳腺癌患者的預后 。人們越來越意識到，可以優(yōu)化輔助化療 (CT) 的益處超過輔助輔助化療 (CT)副作用的患者的選擇 。除了預后臨床因素外，基因表達譜 (GEPs) 近年來已進入臨床實踐，以更正確地區(qū)分疾病反復風險低或高的患者 。

自 2012 年以來，荷蘭國家乳腺癌指南 (NABON) 提倡在對輔助化療 (CT)的益處存在爭議的患者中使用 GEP 。后一組由雌激素受體（ER）陽性（+）/HER2-Neu 陰性（-）疾病的患者組成，體積有限，低或中等惡性程度，無明顯淋巴結轉移（pT1c-2N0-1mi）。市面上有幾種 GEP，其中 70 基因特征 (70-GS) 和 21 基因反復評分 (21-RS) 在荷蘭可用。70-GS 和 21-RS 均在大型前瞻性試驗中得到驗證 ，并且它們在 ER+ 乳腺癌患者中的預后價值已在多項研究中得到證實。

在之前的一項基于人群的研究中，乳腺癌反復風險基因檢測優(yōu)化普及行動團隊觀察到近年來荷蘭乳腺癌患者在上述指南指導的適應癥范圍內(nèi)使用 70-GS 有所增加 。當按照荷蘭指南使用 70-GS 時，觀察到對 70-GS 測試結果的高依從率 。值得注意的是，70-GS 常用于指南明確建議給予或保留 CT 的患者。盡管在這些患者中觀察到 GEP 結果的依從率較低，但 GEP 的使用顯著影響了化療 (CT)決策 。

本研究的目的是在全國范圍內(nèi)評估21基因檢測在荷蘭早期乳腺癌患者中的使用和臨床意義。

二十一基因檢測降低乳腺癌反復材料與方法

數(shù)據(jù)采集

數(shù)據(jù)來自荷蘭癌癥登記處 (NCR)。NCR 登記所有荷蘭癌癥患者的患者、腫瘤、診斷和治療特征的數(shù)據(jù)。這些信息由訓練有素的數(shù)據(jù)管理人員收集，并直接從患者記錄中獲取。有關 GEP 使用的數(shù)據(jù)自 2011 年以來一直可用。21-RS 于 2013 年在荷蘭開始用于臨床。

研究人群

從 NCR 中，確定了 2014 年 1 月 1 日至 2016 年 12 月 31 日期間接受手術治療的原發(fā)性非轉移性乳腺癌的所有患者。在手術治療前接受化療 (CT)或內(nèi)分泌治療的患者被排除在分析之外。自 2012 年以來，NABON 建議在 ER+ 乳腺癌患者中選擇性使用 GEP，因為這些患者對輔助 CT 的適應癥存在爭議，因為他們被認為具有發(fā)生遠處轉移的中等風險。根據(jù)這些荷蘭乳腺癌指南指令，患者被分為臨床低、中或高反復或遠處轉移風險，這分別與省略或給予化療 (CT)的建議相對應 （表???

（表1）。70-GS 和二十一基因檢測分別于 2011 年和 2013 年在荷蘭臨床實踐中使用。部署 70-GS 的患者被排除在研究人群之外。

表1:研究人群：2014 年至 2016 年間接受過手術治療的患者除以指南描述的臨床風險概況

評估了與臨床風險概況相關的 21-RS 部署以及對各個臨床風險類別的測試結果的遵守情況。低、中和高21基因檢測測試結果分別基于原始21基因檢測截止值 < 18、18-30 或 ≥31。不一致被定義為臨床風險估計和基因組測試結果之間的不一致（即高臨床風險和低基因組風險或低臨床風險和高基因組風險）。對測試結果的依從性被定義為根據(jù) 21-RS 測試結果（即分別對基因組高風險或基因組低風險的患者進行 CT 管理或省略）對患者進行治療。對于具有基因組中等風險和臨床低或中等風險的患者，CT的遺漏被視為與檢查結果相符的治療。此外，在臨床高?；颊咧?，CT 的施用被認為與中等21基因檢測患者的檢測結果一致。

此外，根據(jù)接受或未接受化療 (CT)與21基因檢測部署相關的患者的比例，在具有發(fā)生轉移的中等臨床風險的患者組中評估了二十一基因檢測的臨床影響。

統(tǒng)計分析

創(chuàng)建了一個流程圖，以可視化使用21基因檢測在臨床和基因組風險估計之間的不一致以及對輔助化療 (CT)使用中反映的測試結果的依從性方面的影響。為了分析21基因檢測使用隨時間的趨勢，實際接受 21-RS 的合格患者的百分比與乳腺癌診斷年份相對應。進行了χ 2檢驗，p< 0.05 的值被認為具有統(tǒng)計學意義。結果以實際數(shù)字和百分比表示。計算 Cohen 的 kappa 系數(shù) (k) 以確定臨床風險確定和21基因檢測測試結果之間的一致性。按照臨床風險類別計算對21基因檢測評分的依從性，除以分配到低風險 21-RS 結果但未接受 CT 的患者人數(shù)加上分配到高風險21基因檢測結果但未接受 CT 的患者人數(shù)。確實按照分配給21基因檢測低風險或高風險測試結果的患者總數(shù)接受了 CT。所有分析均使用 STATA © 14.1 版進行。

二十一基因檢測降低乳腺癌反復結果

在研究期間，總共確定了 40,887 名接受手術治療的原發(fā)性非轉移性乳腺癌患者：50.1% 被歸類為具有高臨床風險，37.3% 被歸類為低臨床風險，其余 4,309 名患者具有中等風險發(fā)展轉移。3,921 名患者使用了 GEP：大多數(shù)患者使用 70-GS，254 名患者使用 21-RS，即 6.5% 的患者接受了 GEP。2014 年、2015 年和 2016 年分別有 0.58、1.24和 0.73% 的研究人群 ( n = 29,935) 部署了 21-RS。與臨床風險概況和二十一基因檢測部署相關的患者和腫瘤特征見表???

表2和圖1。總體而言，21-RS 測試結果與 21.2% ( n = 53) 患者的臨床風險確定一致，這反映了較差的一致性（Cohen's kappa：-0.01，95% CI -0.07 至 0.05）（表???3）。

圖1：根據(jù)臨床風險、GEP（21 基因反復評分）結果和接受化療分組的患者數(shù)量。GEP，基因表達譜

表 2：與臨床風險概況和21基因檢測部署相關的患者和腫瘤特征 ( n = 29,935)

21-RS，21-基因反復評分；na，不適用。

表3:21-RS 結果的臨床風險概況

值為n (%)。Pearson χ 2 (6) = 20.3918，Pr = 0.002，k < 0（臨床未知風險類別被排除在 kappa 系數(shù)測定之外）。21-RS，21-基因反復評分。

在臨床中度風險組患者中使用 21-RS

在臨床中度風險類別中，指南描述的 GEP 患者組中，21-RS 將 73.7%、13.1% 和 13.1% 的患者分配到基因組低風險、中風險和高風險類別，分別（圖???1）。考慮到基因組中等風險患者的CT遺漏與檢測結果一致，該類患者對21-RS檢測結果的總體依從率為95.6%。在指南指導區(qū)域之外，與分配到基因組高風險組的患者（88.9% 的患者）相比，分配到基因組低風險組（98.0% 未接受 CT）的患者對21基因檢測的依從性更高收到CT）。20 名臨床中?；颊?(14.6%) 在使用 GEP 時接受了 CT，相比之下，無論是否使用 GEP，在中危類別中接受化療 (CT)的所有患者中，這一比例為 21.2%。在分配到基因組中危類別的患者中，11.1%（n = 2）接受了輔助 CT（圖 1）。

在臨床低風險和高風險患者中使用 21-RS

在接受 21-RS 的 23 名臨床低風險患者中，17.4% 的患者被分配到高21基因檢測檢測結果（圖 1）。這些患者對21基因檢測的總體依從率為 91.3%，考慮到 4 名被分配到基因組中危類別且未接受輔助化療 (CT)治療的患者與其余結果一致。使用二十一基因檢測的 23 名臨床低風險患者中有 4 人接受了 CT（17.4%），而臨床低風險類別的所有患者中，有 3.7% 的患者接受了 CT，無論是否使用 GEP。

在歸類為臨床高風險的 90 名患者中，21-RS 將 51.1% 的患者歸入基因組低風險類別（圖 1）。

總體而言，81.1% 的臨床高?；颊叩?CT 管理與基因組風險一致，考慮到對基因組中等風險患者進行化療 (CT)管理與檢測結果一致。這些患者中有 29 人接受了 CT（32.2%），而無論使用 GEP 的情況下接受化療 (CT)的所有高?；颊咧械倪@一比例為 52.2%。

二十一基因檢測降低乳腺癌反復研究結分析及業(yè)內(nèi)共識

在這項研究中，乳腺癌反復風險基因檢測優(yōu)化普及行動團隊旨在深入了解21基因檢測測試在 2013 年引入荷蘭臨床實踐后在荷蘭早期乳腺癌患者中的使用和影響。該測試部署在有限數(shù)量的患者中，包括< 研究期間使用的 GEP 的 10% 。大約一半的測試在預期指示區(qū)域之外使用。21-RS 測試在 21.2% 的所有患者中符合臨床風險確定，無論針對適應癥區(qū)域的部署和臨床風險高低，超過 90% 的患者都堅持了測試結果風險。在預期指示區(qū)域內(nèi)，15% 的人在部署21基因檢測時接受了 CT。

雖然荷蘭指南建議在 ER+ 乳腺癌患者中選擇性使用 GEP，但這些患者對輔助 CT 的適應癥存在爭議，但乳腺癌反復風險基因檢測優(yōu)化普及行動團隊觀察到在指南指導區(qū)域內(nèi)外均使用 21-RS 測試：21 名患者中的一半-RS 測試 (53.9%) 應用于根據(jù)當前荷蘭指南基于對化療 (CT)益處的懷疑而被認為是基因表達譜分析候選者的患者。這一觀察結果與之前對 70-GS 的研究一致，在該研究中觀察到在指南指導區(qū)域之外也經(jīng)常使用 70-GS 。

在臨床中危患者組中，對21基因檢測的依從性很高（95%）。在之前的一項研究中，重點關注 70-GS，觀察到對基因組測試結果的依從率較低，介于 83% 和 89% 之間 。乳腺癌反復風險基因檢測優(yōu)化普及行動團隊觀察到，在中等基因組風險的情況下，患者被視為具有臨床低風險，導致化療 (CT)的遺漏。在這些臨床中?；颊咧校?5% 的低危和中危導致 CT 遺漏。相比之下，在相同比例的患者中使用 70-GS 后未接受化療 (CT)的比例為 66% 。再一次，隨著時間的推移，觀察到了更嚴格地使用 CT 的獨立趨勢，因為在 2011 年至 2013 年間進行的后一項研究中，45% 的臨床中?；颊咴诓皇褂?GEP 的情況下接受了 CT，而 21% ％ 在目前的研究中。本研究證實，基因組測試結果導致化療 (CT)的實施率降低，這一發(fā)現(xiàn)也得到了一項研究的支持，在該研究中，當基因組測試表明反復風險較低時，患者報告更不愿意接受化療 (CT)。

當21基因檢測部署在適應癥區(qū)域外時，臨床低風險和臨床高風險患者組中的大多數(shù)患者都按照基因組風險進行治療。在 GEP 結果不一致的臨床高風險組中，對 21-RS 測試結果的依從性高于臨床低風險患者，這與之前使用 70-GS 的基于人群的研究一致 。在臨床高危患者中，當應用21基因檢測時，這導致 CT 先進減少 20%，這一觀察結果支持其他研究的觀察結果，即 GEP 主要用于在臨床高?；颊咧凶鞒霾挥?CT 的經(jīng)證實決定。 -風險患者 。這部分解釋了為什么臨床低風險患者中的高基因組風險經(jīng)常被忽視，并且在這樣做時，臨床醫(yī)生和患者可能會受到 EORTC 10041/BIG 3-04 MINDACT 試驗  的賊新結果的支持。臨床低風險患者無論其基因組風險和化療 (CT)管理如何，都具有出色的結果。在賊近進行的 TAILORx 試驗中，在 HR+、HER2–、腋窩淋巴結陰性乳腺癌患者中觀察到單獨內(nèi)分泌治療與化學內(nèi)分泌治療相比在侵襲性無病生存方面的非劣效性，中間21基因檢測測試結果 。由于這些患者大多（約 75%）被認為是臨床低風險患者，因此在基因組中度風險和臨床低風險患者中省略 CT 與當前研究的結果一致。

在目前的研究中，乳腺癌反復風險基因檢測優(yōu)化普及行動團隊認為 CT 的遺漏與二十一基因檢測測試結果中等和臨床低風險或中等風險的患者的測試結果一致。這是假設的，因為臨床風險估計和21基因檢測測試結果都無法估計化療 (CT)在這些患者中的潛在益處。因此，在這些患者中省略CT似乎是適當?shù)模徽J為與檢查結果一致。另一方面，CT的給藥被認為與臨床高?；颊咧?1-RS中度患者的檢測結果一致。這是假設的，因為盡管21基因檢測測試結果居中（并且 21-RS 的使用存在爭議），臨床風險評估已經(jīng)指定這些患者具有高轉移風險，。

盡管這項研究為荷蘭臨床實踐中21基因檢測的使用和臨床意義提供了有價值的見解，但重要的是要記住，由于本研究的回顧性觀察性質(zhì)，在這種低數(shù)量的選擇偏倚患者可能會通過適應癥引入混淆。排除接受 70-GS 的患者可能會導致選擇偏倚，因為這可能導致排除特定患者組并阻止這些患者接受21基因檢測評分。

需要注意的是，修訂后的荷蘭指南（2018 年）推薦了不同的分類模型來評估個體乳腺癌患者轉移的可能性 。使用基于更新和新引入的臨床風險計算器的風險計算可能會將分類更改為 3 個臨床風險組，然后是 GEP 使用的建議。

本研究基于人群的特征使乳腺癌反復風險基因檢測優(yōu)化普及行動團隊能夠概述荷蘭所有醫(yī)院中 21-RS 的使用情況。與 70-GS 相比，21-RS 在荷蘭醫(yī)療保健環(huán)境中的應用并不多，因此研究人群很少。然而，本研究設計詳細分析了21基因檢測的使用和 CT 管理與荷蘭早期乳腺癌患者發(fā)生轉移的臨床風險之間的關系。盡管患者人數(shù)很少，但這項研究可以支持進一步實施21基因檢測和實施未來開發(fā)的創(chuàng)新。

二十一基因檢測降低乳腺癌反復臨床應用共識結論

在荷蘭，21-RS 測試適用于指南指導區(qū)域的內(nèi)部和外部。在所有臨床風險類別中，大多數(shù)患者被分配到基因組低風險和中等風險類別，并且對二十一基因檢測的依從性很高。如果基因組和臨床風險之間存在不一致，則按照21基因檢測的結果對患者進行治療，并且在臨床中高風險患者中使用21基因檢測后，觀察到 CT 給藥的臨床相關減少。

Use and Impact of the 21-Gene Recurrence Score in Relation to the Clinical Risk of Developing Metastases in Early Breast Cancer Patients in the Netherlands.

Schreuder K, Kuijer A, Bentum S, van Dalen T, Siesling S.

Public Health Genomics. 2018;21(1-2):85-92. doi: 10.1159/000495742. Epub 2019 Jan 16.

PMID: 30650410