【佳學(xué)基因檢測(cè)】McCune-Albright綜合征 風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)在哪兒做比較好？

遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

纖維異常增生是一種罕見(jiàn)的嵌合病癥，其中骨骼被結(jié)構(gòu)不健全的纖維骨組織取代。它是由 GNAS 中散發(fā)的合子后激活突變引起的，導(dǎo)致受影響組織中 GαS 蛋白信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)。這表現(xiàn)為廣泛的臨床表現(xiàn)，從不明顯的孤立性病變到伴有畸形、骨折、功能障礙和疼痛的嚴(yán)重疾病。纖維異常增生可能單獨(dú)存在或與功能亢進(jìn)的內(nèi)分泌病和咖啡牛奶斑相關(guān)，稱(chēng)為 McCune-Albright 綜合征。佳學(xué)基因檢測(cè)總結(jié)了通過(guò)基因解碼對(duì)纖維異常增生病理生理學(xué)的理解，描述了關(guān)鍵的臨床前和臨床研究，并詳細(xì)介紹了當(dāng)前的診斷和治療方法。

纖維增生異常與McCune-Albright綜合征基因檢測(cè)基礎(chǔ)知識(shí)：

纖維異常增生 (纖維異常增生) 是一種罕見(jiàn)的嵌合病，導(dǎo)致正常骨骼被纖維骨組織替代。由此產(chǎn)生的骨骼被削弱，容易骨折和畸形，導(dǎo)致疼痛和功能障礙。由于不同程度的嵌合體，纖維異常增生具有廣泛的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致從無(wú)癥狀到嚴(yán)重致殘的疾病。纖維異常增生可能單獨(dú)發(fā)生，或與骨骼外疾病一起發(fā)生，包括色素沉著過(guò)度的皮膚病變和功能亢進(jìn)的內(nèi)分泌病。纖維異常增生和一種或多種骨骼外特征的組合稱(chēng)為 McCune-Albright 綜合征 (MAS)。

McCune-Albright 綜合征是一種影響骨骼、皮膚和幾種產(chǎn)生激素（內(nèi)分泌）組織的疾病。

McCune-Albright 綜合征患者的骨骼中會(huì)出現(xiàn)異常的疤痕樣（纖維）組織區(qū)域，這種情況稱(chēng)為多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良。多骨癥是指多處骨骼可能出現(xiàn)異常區(qū)域（病灶）；它們通常局限于身體的一側(cè)。用纖維組織替代骨骼可能導(dǎo)致骨折、生長(zhǎng)不均勻和畸形。當(dāng)顱骨和頜骨發(fā)生病變時(shí)，會(huì)導(dǎo)致面部生長(zhǎng)不均勻（不對(duì)稱(chēng)）。長(zhǎng)骨也可能出現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)；腿骨的不均勻生長(zhǎng)可能導(dǎo)致跛行。也可能發(fā)生脊柱異常彎曲（脊柱側(cè)彎）。骨骼病變可能會(huì)癌變，但這種情況發(fā)生在不到 1% 的 McCune-Albright 綜合征患者身上。

除了骨骼異常外，受影響的個(gè)體通常會(huì)有淺棕色的皮膚斑塊，稱(chēng)為牛奶咖啡斑，可能從出生就存在。 McCune-Albright 綜合癥中牛奶咖啡斑點(diǎn)的不規(guī)則邊界經(jīng)常被比作緬因州海岸的地圖。相比之下，其他疾病中的牛奶咖啡斑點(diǎn)具有平滑的邊界，與加利福尼亞海岸相比。與骨骼病變一樣，McCune-Albright 綜合征中的牛奶咖啡斑可能只出現(xiàn)在身體的一側(cè)。

患有 McCune-Albright 綜合征的女孩可能會(huì)提早進(jìn)入青春期。這些女孩通常在 2 歲時(shí)出現(xiàn)月經(jīng)出血。這種月經(jīng)提前出現(xiàn)被認(rèn)為是由過(guò)量的雌激素引起的，雌激素是一種女性性激素，由其中一個(gè)卵巢中發(fā)育的囊腫產(chǎn)生。不太常見(jiàn)的是，患有 McCune-Albright 綜合征的男孩也可能會(huì)出現(xiàn)青春期提前。

McCune-Albright 綜合征患者也可能出現(xiàn)其他內(nèi)分泌問(wèn)題。甲狀腺是頸部底部的蝴蝶形器官，可能會(huì)變大（稱(chēng)為甲狀腺腫）或形成稱(chēng)為結(jié)節(jié)的腫塊。大約 50% 的受影響個(gè)體會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的甲狀腺激素（甲狀腺功能亢進(jìn)癥），導(dǎo)致心率加快、高血壓、體重減輕、顫抖、出汗和其他癥狀。腦垂體（大腦底部的一種結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生多種激素）可能會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的生長(zhǎng)激素。過(guò)量的生長(zhǎng)激素會(huì)導(dǎo)致肢端肥大癥，這是一種以手腳粗大、關(guān)節(jié)炎和通常被描述為“粗糙”的獨(dú)特面部特征為特征的疾病。過(guò)度的生長(zhǎng)激素分泌也可能導(dǎo)致骨骼中纖維異常增生的擴(kuò)大，最明顯的是顱骨。極少數(shù)情況下，受影響的個(gè)體會(huì)出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征，即腎上腺產(chǎn)生的皮質(zhì)醇激素過(guò)多，腎上腺是位于每個(gè)腎臟頂部的小腺體。庫(kù)欣綜合征會(huì)導(dǎo)致面部和上半身體重增加、兒童生長(zhǎng)緩慢、皮膚脆弱、疲勞和其他健康問(wèn)題。在 McCune-Albright 綜合征患者中，庫(kù)欣綜合征僅在 2 歲之前發(fā)生。

McCune-Albright 綜合征也可能出現(xiàn)其他器官和系統(tǒng)的問(wèn)題，例如稱(chēng)為息肉的非癌性（良性）胃腸道增生和其他異常。

佳學(xué)基因檢測(cè)對(duì)McCune-Albright 綜合征的大數(shù)據(jù)分析

纖維異常增生/McCune-Albright綜合征的流行病學(xué)了解甚少。輕度、無(wú)癥狀的纖維異常增生通常在影像學(xué)研究中偶然發(fā)現(xiàn)，許多患者可能未被確診。此外，纖維骨性病變的特征較差，這可能導(dǎo)致孤立性骨病變患者被過(guò)度診斷為單發(fā)性纖維異常增生。此外，被診斷為“單發(fā)性”纖維異常增生的患者可能無(wú)法針對(duì)多發(fā)性和內(nèi)分泌疾病進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估，因此難以確定這些亞型的相對(duì)患病率。一項(xiàng)包含 487 名診斷為顱面纖維異常增生患者的 18 個(gè)系列的薈萃分析報(bào)告稱(chēng)，56% 患有單骨病，47% 患有多骨病，7% 患有 MAS。目前尚不清楚是否對(duì)這些患者進(jìn)行了亞臨床內(nèi)分泌疾病篩查，從而質(zhì)疑這些發(fā)現(xiàn)的普遍性。

McCune-Albright綜合征的致病基因鑒定基因解碼：基因檢測(cè)的科學(xué)依據(jù)

纖維異常增生/McCune-Albright綜合征是由染色體 20q13.3 上 GNAS 位點(diǎn)的偶發(fā)性合子后突變引起的。人類(lèi) GNAS 基因座非常復(fù)雜，編碼四種主要轉(zhuǎn)錄本 GαS、XLαS、NESP55 和 A/B，以及反義轉(zhuǎn)錄本 GNAS-AS1（圖 1）。有義轉(zhuǎn)錄本是通過(guò)使用四個(gè)不同的啟動(dòng)子并將四個(gè)獨(dú)特的第一外顯子選擇性剪接至常見(jiàn)外顯子 2-13 產(chǎn)生的。轉(zhuǎn)錄物的等位基因和組織依賴(lài)性表達(dá)受替代啟動(dòng)子的差異甲基化調(diào)節(jié)。 XLsα、A/B 和 GNAS-AS1 從父本等位基因選擇性表達(dá)，而 NESP55 從母本等位基因表達(dá)。相比之下，GαS 轉(zhuǎn)錄物在大多數(shù)組織中沒(méi)有印記，并且在骨骼中表現(xiàn)出隨機(jī)的不對(duì)稱(chēng)雙等位基因表達(dá)。

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圖1：染色體 20q13.3 上 GNAS 基因座的示意圖。

GNAS 基因座編碼四個(gè)主要的有義轉(zhuǎn)錄本 GαS、XLαS、NESP55 和 A/B，以及一個(gè)反義轉(zhuǎn)錄本 GNAS-AS1。有義轉(zhuǎn)錄本是通過(guò)將四個(gè)獨(dú)特的第一外顯子選擇性剪接至常見(jiàn)外顯子 2-13 產(chǎn)生的。 XLαS、NESP55、A/B 和 GNAS-AS1 轉(zhuǎn)錄物的等位基因和組織依賴(lài)性表達(dá)受其啟動(dòng)子的差異甲基化調(diào)節(jié)。 GαS 轉(zhuǎn)錄物在骨骼中表現(xiàn)出隨機(jī)不對(duì)稱(chēng)雙等位基因表達(dá)。方框和連接線分別代表外顯子和內(nèi)含子。箭頭指示轉(zhuǎn)錄方向。星號(hào)表示母本或父本等位基因上印跡啟動(dòng)子的甲基化。

纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中所有已知的致病突變都會(huì)導(dǎo)致組成型活性 GαS 信號(hào)蛋白的產(chǎn)生。由 Gα、Gα 和 Gα 亞基組成的異三聚體 G 蛋白充當(dāng)分子開(kāi)關(guān)，將信號(hào)從細(xì)胞表面上的配體結(jié)合 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)子。 GαS 屬于一類(lèi)激活 Gα 亞基，通過(guò)上調(diào)腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生的環(huán)腺苷酸 (cAMP) 和激活蛋白激酶 A 發(fā)出信號(hào)。Gα 蛋白具有內(nèi)在的 GTP 酶活性，通過(guò)將它們從活性 GTP- 結(jié)合構(gòu)象到非活性 GDP 結(jié)合構(gòu)象。與 GPCR 結(jié)合的激動(dòng)劑促進(jìn) Gα 亞基的 GDP 釋放，使 GTP 結(jié)合并從而激活 G 蛋白。纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中超過(guò) 95% 的 GαS 突變發(fā)生在外顯子 8 的 R201 位置，精氨酸最常被半胱氨酸或組氨酸殘基取代。大約 5% 的突變發(fā)生在外顯子 9 的 Q227 位置。任一密碼子的突變都會(huì)抑制 GαS 的 GTPase 活性并導(dǎo)致下游信號(hào)傳導(dǎo)延長(zhǎng)（圖 2）。此外，最近的證據(jù)表明，帶有 R201C 突變的 GDP 結(jié)合 GαS 在生理?xiàng)l件下處于活性構(gòu)象，可以激活腺苷酸環(huán)化酶。直接比較不同致病突變對(duì) GαS 酶活性和下游效應(yīng)的影響的公開(kāi)數(shù)據(jù)有限。此外，不同 GαS 突變的相對(duì)臨床致病性尚不清楚。

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圖 2：纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中的 G 蛋白偶聯(lián)信號(hào)上調(diào)。

纖維發(fā)育不良是由 GNAS 中的合子后突變引起的，這會(huì)導(dǎo)致組成型信號(hào) GαS 蛋白的表達(dá)。突變體 GαS 以配體非依賴(lài)性方式激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán) AMP 過(guò)量產(chǎn)生并延長(zhǎng)下游信號(hào)傳導(dǎo)。在骨骼中，這會(huì)促進(jìn)未成熟成骨細(xì)胞祖細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異?；|(zhì)的形成，伴隨著纖維化增加、礦化減少、皮質(zhì)變薄和造血骨髓的消失。 AC，腺苷酸環(huán)化酶； Gs 的 α/β/γ、α/β/γ 亞基； GTP，三磷酸鳥(niǎo)苷； ATP，三磷酸腺苷； PPi，焦磷酸鹽； cAMP，環(huán)磷酸腺苷。

國(guó)際臨床病例數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有收錄人類(lèi) GαS 中的種系激活突變，因此被認(rèn)為是胚胎致死的。 Happle 的經(jīng)典致病假說(shuō)認(rèn)為，體細(xì)胞嵌合體允許攜帶突變的細(xì)胞與正常細(xì)胞緊密結(jié)合，對(duì)于纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中存活率較低的突變細(xì)胞的存活至關(guān)重要。因此，纖維異常增生/McCune-Albright綜合征的致病性突變被認(rèn)為發(fā)生在胚胎發(fā)生的早期階段。

在發(fā)育過(guò)程中，突變后代細(xì)胞遷移到骨骼和骨骼外組織的不同部位，導(dǎo)致組成型活性 GαS 的嵌合表達(dá)，并導(dǎo)致受影響個(gè)體的廣泛疾病負(fù)擔(dān)。一個(gè)有吸引力且被廣泛接受的理論將疾病表達(dá)的多樣性歸因于突變的發(fā)育時(shí)間，較早的突變會(huì)導(dǎo)致更廣泛的疾病。大多數(shù)多發(fā)性纖維異常增生和 McCune-Albright綜合征病例涉及來(lái)自至少兩個(gè)不同胚層的組織，因此只能由原腸胚形成前發(fā)生的突變引起。例如，近端股骨和顱面骨是纖維異常增生中最常受影響的部位，并且由于這些骨骼分別從中胚層和神經(jīng)嵴外胚層發(fā)育而來(lái)，因此影響一個(gè)人這兩個(gè)部位的多骨性纖維異常增生只能由突變事件引起發(fā)生在不可逆轉(zhuǎn)的血統(tǒng)之前。

GαS（R201C 和 R201H）中最常見(jiàn)的激活氨基酸取代是由過(guò)渡突變引起的，過(guò)渡突變是由于有義或反義 DNA 鏈上保守的 CGT 密碼子上的甲基化胞嘧啶堿基脫氨基而產(chǎn)生的。基因組印記涉及大規(guī)模去甲基化和從頭甲基化事件，發(fā)生在胚胎發(fā)生的桑葚胚期和胚泡期之間的 CG 二核苷酸處。由于 GNAS 基因座被印記，一個(gè)有吸引力的假設(shè)是纖維異常增生/McCune-Albright綜合征引起的突變發(fā)生在原腸胚形成之前的這個(gè)狹窄的發(fā)育窗口內(nèi)。然而，這些突變的確切激發(fā)事件尚不清楚。不同人群和地理區(qū)域的流行率沒(méi)有明顯增加表明突變事件可能隨機(jī)發(fā)生，但尚不清楚環(huán)境或遺傳因素是否可能使某些個(gè)體易感。

對(duì) 纖維異常增生中廣譜疾病負(fù)擔(dān)的替代解釋包括不同個(gè)體突變干細(xì)胞的存活或遷移能力的差異。然而，這些差異的分子基礎(chǔ)是佳學(xué)基因解碼的工作重點(diǎn)之一。

基因解碼：建立基因突變與疾病征狀的關(guān)系

纖維異常增生是由于正常骨骼被異常的、結(jié)構(gòu)不健全的纖維骨組織替代，伴隨著造血骨髓的消失。纖維組織富含成骨細(xì)胞樣細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)成骨成熟早期階段的標(biāo)志物，這表明不受控制的 GαS 介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)損害成骨祖細(xì)胞向成熟成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的分化。未成熟的骨祖細(xì)胞增殖并產(chǎn)生過(guò)量的異常骨基質(zhì)，主要由編織骨組成。此外，有證據(jù)表明發(fā)育不良的骨中有活躍的破骨細(xì)胞生成和骨吸收增加。纖維異常增生病變和培養(yǎng)的具有激活 GαS 突變的骨髓基質(zhì)細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生高基礎(chǔ)水平的 IL-6，IL-6 是一種介導(dǎo)破骨細(xì)胞生成的細(xì)胞因子，可能是對(duì)突變細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量 cAMP 的反應(yīng)。因此，發(fā)育不良的骨似乎經(jīng)歷了主動(dòng)重塑，骨形成和吸收速度加快。

近 50% 的纖維異常增生/McCune-Albright綜合征患者表現(xiàn)出一定程度的腎磷酸鹽消耗。這歸因于與年齡匹配的對(duì)照組相比，纖維異常增生患者的循環(huán) FGF23 水平升高。 FGF23 是磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)劑，通常由積極參與骨形成的成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞產(chǎn)生。該激素通過(guò)下調(diào)腎小管磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 NaPi-2a 和 NaPi-2c 的表達(dá)來(lái)抑制腎磷酸鹽重吸收。此外，F(xiàn)GF23 可降低活性 1,25-二羥基維生素 D 的水平，從而通過(guò)抑制 1α-羥化酶活性和增加 24α-羥化酶活性來(lái)減少腸道磷酸鹽吸收。在纖維異常增生病變中，F(xiàn)GF23 由骨小梁內(nèi)襯的未成熟成骨細(xì)胞以及成熟骨細(xì)胞產(chǎn)生。 FGF23 水平與骨骼疾病負(fù)擔(dān)和疾病活動(dòng)相關(guān)，這表明 FGF23 的過(guò)量產(chǎn)生是由于 FG 病變內(nèi)活性成骨細(xì)胞的積累，而不是單細(xì)胞水平的過(guò)量產(chǎn)生。值得注意的是，盡管 FGF23 的循環(huán)水平很高，但低磷血癥性佝僂病/骨軟化癥的發(fā)病率非常低。這歸因于表達(dá)活性 GαS 突變蛋白的成骨細(xì)胞中弗林蛋白酶對(duì)完整 FGF23 的切割和失活增加。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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