【佳學(xué)基因檢測(cè)】阿爾茨海默病（阿爾茨海默病(AD)）的基因檢測(cè)位點(diǎn)

1991年，Pericak-Vance及其同事在19q染色體上發(fā)現(xiàn)了一種與阿爾茨海默?。ˋD）相關(guān)的變異，并發(fā)現(xiàn)了載脂蛋白E（APOE）基因的變異，這些變異可能增加或降低典型的晚發(fā)型阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。APOE基因有三種常見的等位基因形式：ε2、ε3和ε4。研究發(fā)現(xiàn)，ε4等位基因與阿爾茨海默病(阿爾茨海默病(AD))的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而ε2等位基因則被認(rèn)為具有保護(hù)作用。這項(xiàng)研究還驗(yàn)證了關(guān)聯(lián)研究的有效性，通過比較阿爾茨海默病(阿爾茨海默病(AD))患者與健康對(duì)照者（病例對(duì)照設(shè)計(jì)）兩組的等位基因和基因型頻率來進(jìn)行分析（見框1）。

自從發(fā)現(xiàn)APOE變異與阿爾茨海默病(阿爾茨海默病(AD))的關(guān)聯(lián)已有30多年，研究表明，阿爾茨海默病(阿爾茨海默病(AD))表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，許多基因變異對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響較?。▽儆诙嗷蜻z傳）。APOE基因的病例對(duì)照關(guān)聯(lián)設(shè)計(jì)取得了成功，并且由于招募患有和未患病阿爾茨海默病(AD)的個(gè)體較為便捷，促進(jìn)了大量研究使用這種方法，識(shí)別北美、歐洲和亞洲人群中的其他遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。隨著基因組技術(shù)的進(jìn)步，病例對(duì)照方法得到了進(jìn)一步擴(kuò)展，現(xiàn)在包括了單核苷酸多態(tài)性（SNP）的全基因組基因分型，以及外顯子組測(cè)序（WES）和全基因組測(cè)序（WGS）。這些分析不僅可以關(guān)注與SNP或基因變異的關(guān)聯(lián)，也可以通過匯總基因內(nèi)多個(gè)變異的影響來評(píng)估與基因關(guān)聯(lián)的總體證據(jù)。隨著WGS成本的快速下降，以及大型國(guó)家和國(guó)際合作的展開，遺傳研究現(xiàn)已包括來自數(shù)十萬甚至一百萬名參與者的樣本。過去三年中，研究通過這種方法確定了70多種與阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的遺傳變異（見圖1）。這些變異大多是在非西班牙裔白人群體中發(fā)現(xiàn)的，主要來源于歐洲和美國(guó)，因此可能不適用于非白人及/或西班牙裔群體。因此，目前的研究結(jié)果可能無法完全解釋非洲、亞洲、中東及中美洲和南美洲人群的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。此外，許多針對(duì)非白人群體的研究規(guī)模較小，研究結(jié)果仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證以確認(rèn)其可靠性。

根據(jù)Bellenguez等人的研究繪制了曼哈頓圖，展示了在非西班牙裔白人群體中已鑒定出的與阿爾茨海默病相關(guān)的基因位點(diǎn)。P值來自固定效應(yīng)薈萃分析的雙側(cè)原始P值。全基因組顯著性閾值（P = 5 × 10^−8）用紅色虛線表示，而全基因組顯著性的提示性閾值（P = 1 × 10^−5）則用黑色虛線表示?；蜃麨榕c每個(gè)基因座中最接近的哨兵變異相對(duì)應(yīng)的基因。Bellenguez等人新發(fā)現(xiàn)的基因座用紅色表示，而之前報(bào)告的基因座則用淺藍(lán)色和深藍(lán)色標(biāo)示。

多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分提供了一種定量方法來綜合多種變異的影響，并且已被證明是在存在許多不同變異且個(gè)體影響較小的情況下定義遺傳風(fēng)險(xiǎn)的重要工具。多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分已在流行病學(xué)隊(duì)列中進(jìn)行了評(píng)估，以估計(jì)以人群為基礎(chǔ)的環(huán)境中風(fēng)險(xiǎn)因素的影響，其中病例數(shù)反映了人口發(fā)病率。在非西班牙裔白人中發(fā)現(xiàn)的 阿爾茨海默病(AD) 相關(guān)遺傳變異的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與 tau-PET 積累速度更快有關(guān)。

移民、多樣性與血統(tǒng)

在人類進(jìn)化的數(shù)千年歷史中，遷徙和地理人口事件一直存在，并塑造了現(xiàn)有人群的遺傳多樣性。不同人群之間等位基因頻率和常見等位基因的連鎖不平衡程度差異巨大，這些差異會(huì)顯著影響遺傳變異與性狀和疾病之間的關(guān)聯(lián)。從近四十年前通過全球人類線粒體DNA序列推斷出的系統(tǒng)發(fā)育分析表明，解剖學(xué)上現(xiàn)代人類起源于非洲，隨后逐步向外擴(kuò)展。大約160,000至110,000年前，撒哈拉以南非洲是人類種群之間最大分裂的發(fā)生地。在過去的十年里，古人類和其他原始人類基因組的測(cè)序研究表明，擁有較大非洲血統(tǒng)的個(gè)體比擁有較小非洲血統(tǒng)的個(gè)體表現(xiàn)出更少的連鎖不平衡。這是因?yàn)樵谡麄€(gè)人類進(jìn)化史上，生活在非洲的種群保持了較大的有效種群規(guī)模，并且比其他種群擁有更多的基因重組機(jī)會(huì)。相比之下，過去5萬到10萬年間從非洲遷出的種群，其遺傳模式截然不同，遺傳多樣性較低，雜合度逐漸降低，祖先等位基因頻譜趨于平緩，這與距離非洲的地理距離和創(chuàng)始事件瓶頸密切相關(guān)。這些歷史事件導(dǎo)致具有較高非洲血統(tǒng)的個(gè)體比具有較低非洲血統(tǒng)的個(gè)體展現(xiàn)出更高的遺傳多樣性。在大多數(shù)基因組研究中，個(gè)體通常通過主成分分析分配到不同的遺傳祖先類別，主成分分析是一種多元方法，旨在通過民族生物學(xué)起源和親緣關(guān)系來描述個(gè)體和種群的遺傳背景。

這些祖先差異會(huì)影響基因型風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。盡管不同人群中存在一些遺傳標(biāo)記與疾病之間的關(guān)聯(lián)——為疾病風(fēng)險(xiǎn)的共同遺傳基礎(chǔ)提供了重要證據(jù)——但從一個(gè)祖先群體開發(fā)出來的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在應(yīng)用于其他祖先群體時(shí)，效果通常不佳。常見變異可以在全球范圍內(nèi)共享，但罕見變異通常由密切相關(guān)的群體共享，且可能僅限于特定大陸的群體。大約10萬年前，離開非洲并在世界其他地區(qū)定居的一小群人類只攜帶了非洲變異的一小部分。因此，全球各地的人群可能擁有包括在非洲遷徙過程中出現(xiàn)的變異的基因組。遷移的時(shí)間段和個(gè)體數(shù)量將決定特定人群的非洲血統(tǒng)程度。然而，留在非洲的人類遺傳變異子集只能在高度非洲血統(tǒng)的個(gè)體中進(jìn)行研究。

非裔美國(guó)人和西班牙裔群體是美國(guó)最大的非歐洲混血群體，分別占總?cè)丝诘?2.6%和16.3%。第一批非洲人于17世紀(jì)初作為奴隸被帶到北美，直到1865年美國(guó)國(guó)會(huì)廢除奴隸制。這些群體的變異數(shù)量變化程度大致與個(gè)體基因組中近期非洲血統(tǒng)的比例成正比。因此，對(duì)于混血人群，整體遺傳疾病風(fēng)險(xiǎn)可能由多種祖先背景組合而成的遺傳變異決定。對(duì)于具有非洲血統(tǒng)的混血群體，了解本土非洲個(gè)體的阿爾茨海默?。ò柎暮Ｄ?AD)）風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

對(duì)APOE及其他與阿爾茨海默病(AD)遺傳關(guān)聯(lián)的影響

在大多數(shù)針對(duì)非歐洲血統(tǒng)個(gè)體的遺傳學(xué)研究中，參與者自我報(bào)告其血統(tǒng)，研究人員會(huì)對(duì)祖先異質(zhì)性（即由于遺傳祖先背景導(dǎo)致的人口分層）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)校正或使用主成分分析等方法進(jìn)行調(diào)整。從對(duì)非洲裔和西班牙裔個(gè)體的研究來看，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與祖先相關(guān)的顯著差異，特別是在阿爾茨海默病(AD)的遺傳結(jié)構(gòu)中。與非西班牙裔白人相比，非洲裔個(gè)體的APOE ε4相關(guān)的阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險(xiǎn)較低，而日本裔個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)則較高。初步證據(jù)表明，這種風(fēng)險(xiǎn)差異可能是由APOE ε4基因座處DNA的祖先來源（即當(dāng)?shù)剡z傳血統(tǒng)）驅(qū)動(dòng)的。APOE ε4氨基酸編碼序列在不同血統(tǒng)的人群之間并不一致，因此，與APOE ε4相關(guān)的基因型風(fēng)險(xiǎn)變異的來源可能在于影響基因表達(dá)的調(diào)控區(qū)域。事實(shí)上，在對(duì)阿爾茨海默病(AD)患者的大腦進(jìn)行尸檢研究中，歐洲血統(tǒng)的個(gè)體大腦中APOE的表達(dá)水平明顯高于非洲血統(tǒng)的個(gè)體。

使用按主成分進(jìn)行群體分層的非洲裔個(gè)體全基因組研究已經(jīng)確定了多個(gè)與祖先特異性風(fēng)險(xiǎn)變異相關(guān)的基因，包括ABCA7和ACE等。在ABCA7基因中，一個(gè)44 bp的缺失與非裔美國(guó)人的阿爾茨海默病(AD)密切相關(guān)，這種缺失也存在于加勒比地區(qū)的西班牙裔個(gè)體中，后者已知具有較高比例的非洲血統(tǒng)（41.8%）。功能研究表明，這種祖先特異性缺失可能導(dǎo)致神經(jīng)元中毒性淀粉樣蛋白β（Aβ）的產(chǎn)生增加，并降低小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ的能力，從而使其成為潛在的治療靶點(diǎn)。ABCA7中的其他罕見截短和剪接改變變異則會(huì)增加非西班牙裔白人群體的阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險(xiǎn)。

 

表1.在非洲裔美國(guó)人的 阿爾茨海默病(AD) GWAS 中確定的P值≤10 −7的基因位點(diǎn)

P值截止值≤10 −7表示基因座提示具有全基因組顯著性。GWAS，全基因組關(guān)聯(lián)研究；hg38，人類基因組參考聯(lián)盟版本 38；MAF，次要等位基因頻率；SNP，單核苷酸多態(tài)性。

a.在非西班牙裔白人中也觀察到了該基因

b.與在非西班牙裔白人中觀察到的CELF1/SPI1基因座相距 5 Mb，但沒有連鎖不平衡。

c.與非西班牙裔白人中觀察到的CD33相距 1.7 Mb，但沒有連鎖不平衡。
 

據(jù)報(bào)道，來自不同地區(qū)和血統(tǒng)的早發(fā)性阿爾茨海默?。ò柎暮Ｄ?AD)）患者存在APP、PSEN1和PSEN2突變，這些突變已在多個(gè)群體中得到確認(rèn)，包括北歐和南歐人群、中東和阿拉伯人群、加勒比地區(qū)西班牙裔人群、拉丁美洲人群、北部和南部非洲人群、澳大利亞和新西蘭人群，以及包括中國(guó)、韓國(guó)、臺(tái)灣、日本、印度和馬來西亞在內(nèi)的一系列亞洲人群。盡管一些變異在不同人群中共享，但大多數(shù)變異是特定祖先群體所特有的。

非洲

國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)關(guān)于撒哈拉以南非洲癡呆癥的報(bào)告描述了該地區(qū)癡呆癥的現(xiàn)狀，并總結(jié)了與人口老齡化相關(guān)的趨勢(shì)。需要注意的是，在撒哈拉以南非洲的46個(gè)國(guó)家中，只有少數(shù)國(guó)家具備癡呆癥研究和臨床護(hù)理的能力。非洲大陸主要由低收入到中等收入國(guó)家組成，預(yù)計(jì)到2030年，非洲的阿爾茨海默病(AD)患病率將達(dá)到約350萬，到2050年將增至760萬。盡管已有一些研究專注于非洲阿爾茨海默病(AD)的流行病學(xué)，但對(duì)非洲阿爾茨海默病(AD)基因組學(xué)的研究仍處于起步階段。

幾項(xiàng)關(guān)于非洲早發(fā)性阿爾茨海默病(AD)的候選基因研究發(fā)現(xiàn)了先前在非西班牙裔白人群體中已知的阿爾茨海默病(AD)相關(guān)基因變異，如APP、PSEN1、PSEN2和TREM2等。APOE ε4等位基因?qū)Π柎暮Ｄ?AD)風(fēng)險(xiǎn)的影響也已在具有非洲血統(tǒng)的不同人群中得到研究。一項(xiàng)摩洛哥研究對(duì)17名散發(fā)性阿爾茨海默病(AD)患者和8名家族性早發(fā)性阿爾茨海默病(AD)患者進(jìn)行了APP外顯子16和17的測(cè)序，發(fā)現(xiàn)外顯子17中有七個(gè)新的移碼突變和一個(gè)新的剪接突變。類似的靶向研究也對(duì)摩洛哥家族性和散發(fā)性阿爾茨海默病(AD)患者進(jìn)行了PSEN1和PSEN2的研究，發(fā)現(xiàn)PSEN1中有一個(gè)新移碼突變，PSEN2中有兩個(gè)新移碼突變。

在突尼斯的一項(xiàng)研究中，對(duì)200名患有癡呆癥的個(gè)體和300名認(rèn)知健康的個(gè)體進(jìn)行了血管疾病相關(guān)基因多態(tài)性的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)APOE、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）和對(duì)氧磷酶1（PON1）基因的多態(tài)性與癡呆癥有關(guān)，盡管這些變異與阿爾茨海默病(AD)之間的具體關(guān)聯(lián)尚未被研究。

APOE仍然是非洲裔個(gè)體中研究最多的阿爾茨海默病(AD)基因。它與非西班牙裔白人群體的阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，因此成為全球研究的重點(diǎn)。最早對(duì)居住在紐約市的非裔美國(guó)人進(jìn)行的APOE研究未發(fā)現(xiàn)其與阿爾茨海默病(AD)的關(guān)聯(lián)，但后來在印第安納波利斯的非裔美國(guó)人和尼日利亞伊巴丹的約魯巴人中，研究發(fā)現(xiàn)APOE ε4等位基因與阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病率相關(guān)。在約魯巴人中，APOE ε4的純合型（而非雜合型）是阿爾茨海默病(AD)的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，這表明該變異對(duì)非洲裔個(gè)體的影響低于對(duì)非西班牙裔白人的影響。

有報(bào)道稱，非洲裔血統(tǒng)的個(gè)體患APOE ε4相關(guān)阿爾茨海默病(AD)的風(fēng)險(xiǎn)低于非西班牙裔白人，這引發(fā)了更多針對(duì)血統(tǒng)的研究，并探索可能降低非洲裔血統(tǒng)APOE ε4風(fēng)險(xiǎn)的基因變異。在一項(xiàng)非洲裔美國(guó)人的研究中，APOE ε4等位基因與SNP rs10423769之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)相互作用得到了發(fā)現(xiàn)，隨后，研究人員在一個(gè)大型波多黎各人群和約魯巴人群中重復(fù)了這一結(jié)果。該研究發(fā)現(xiàn)，rs1042369_A等位基因與APOE ε4純合子的阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險(xiǎn)降低約70%相關(guān)。這個(gè)非洲血統(tǒng)特異性基因座位于APOE基因座2Mb處，可能成為進(jìn)一步研究的潛在治療靶點(diǎn)。

拉美

拉丁美洲現(xiàn)有居民的血統(tǒng)源自美洲原住民、歐洲人和非洲人群的混合，不同血統(tǒng)的比例因地區(qū)而異。拉丁美洲的這種歷史人口結(jié)構(gòu)使得遺傳關(guān)聯(lián)研究更加復(fù)雜，因?yàn)楦鲊?guó)甚至各地區(qū)之間的祖先差異較大。據(jù)估計(jì)，拉丁美洲60歲及以上的成年人中約8.5%患有癡呆癥，且到2040年，該地區(qū)的癡呆癥患病率預(yù)計(jì)將增加至400%，增幅超過西歐和北美的預(yù)測(cè)。

在加勒比西班牙裔個(gè)體中，APP、PSEN1和PSEN2突變已被發(fā)現(xiàn)與早發(fā)性阿爾茨海默病(AD)相關(guān)。此外，在哥倫比亞混合人群中，發(fā)現(xiàn)了PSEN1的錯(cuò)義變體（NM_000021.3: c.1247T>C p.Ile416Thr），該變體源自非洲單倍型，并在一個(gè)大型哥倫比亞家族中發(fā)現(xiàn)了PSEN1的280密碼子變體（PSEN1 E280A）。隨后，針對(duì)攜帶此變體的個(gè)體進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)，測(cè)試單克隆抗體（crenezumab）對(duì)Aβ1-40和Aβ1-42的抗單體及聚集效果，雖然研究未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的治療效果，但在認(rèn)知、腦成像和生物標(biāo)志物結(jié)果上顯示出向良好結(jié)果發(fā)展的趨勢(shì)。

與非西班牙裔白人相比，加勒比西班牙裔人群中APOE ε4純合型對(duì)阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險(xiǎn)的影響較小，而雜合型中的風(fēng)險(xiǎn)則沒有增加。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)了與阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的基因位點(diǎn)，諸如PICALM、CLU、BIN1、MS4A基因簇、CD33、CD2AP、ABCA7和EPHA1等。在WES或WGS研究中，還發(fā)現(xiàn)了許多其他基因中的罕見阿爾茨海默病(AD)相關(guān)變異，例如TREM2、SORL1、PINX1、PGL2、ABI3、PTK2B和AKAP9等。一項(xiàng)研究使用混合圖譜對(duì)大量加勒比西班牙裔參與者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)了與阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的祖先區(qū)塊，位于1、6、21和22號(hào)染色體上。精細(xì)映射結(jié)果優(yōu)先關(guān)注了22號(hào)染色體上的GCAT基因，該基因在獨(dú)立數(shù)據(jù)集中得到復(fù)制，并在人類死后組織以及果蠅和斑馬魚模型中進(jìn)行的功能研究表明，GCAT的炎癥反應(yīng)與淀粉樣蛋白毒性相關(guān)，GCAT表達(dá)降低會(huì)加劇阿爾茨海默病(AD)病理。

還觀察到了遺傳相互作用的證據(jù)。在墨西哥人中，APOE ε4 等位基因和SORL1變體的存在暗示可能存在增加 阿爾茨海默病(AD) 風(fēng)險(xiǎn)的遺傳相互作用 。PSEN1 基因 ( E280A )的單一突變是世界上最大的常染色體顯性 阿爾茨海默病(AD) 家族的病因，該家族位于哥倫比亞的安蒂奧基亞。該突變幾乎 100% 滲透 阿爾茨海默病(AD)。值得注意的是，這個(gè)哥倫比亞家族的一名成員直到 70 多歲才擺脫認(rèn)知障礙。她還攜帶兩個(gè)APOE ε3 Christchurch (R136S) 突變的副本，這表明APOE ε3 等位基因的純合性可能具有保護(hù)作用。

東亞

中國(guó)可能是世界上 阿爾茨海默病(AD) 患者數(shù)量最多的國(guó)家。根據(jù)最近的薈萃分析，癡呆癥的患病率為中國(guó)南方的 4.8%、中部的 5.2%、北方的 5.5% 和西部的 7.2%；但并非所有地區(qū)都進(jìn)行了調(diào)查。東亞有三個(gè)主要民族：漢族、日本人和朝鮮族。與許多其他人群一樣，在這三個(gè)民族的家族性早發(fā)性 阿爾茨海默病(AD) 患者中均發(fā)現(xiàn)了APP、PSEN1和PSEN2的突變 。此外，候選基因研究和 GWAS 已經(jīng)在幾個(gè)基因中或附近發(fā)現(xiàn)了 阿爾茨海默病(AD) 風(fēng)險(xiǎn)變異，而其他民族的這些基因也包含 阿爾茨海默病(AD) 風(fēng)險(xiǎn)變異。這些基因包括APOE、SORL1、SORCS1、TREM2、BIN1、CLU、MS4A4E/MS4A6A、CD33、PICALM、DAPK1、UNC5C、CNTNAP2、SHARPIN和KCNJ15。在中國(guó)漢族個(gè)體中，TREM2 p.H157Y 變異在一項(xiàng)靶向測(cè)序研究中的優(yōu)勢(shì)比達(dá)到 11.01 ，在一項(xiàng)對(duì) 7,000 多名 阿爾茨海默病(AD) 患者和 7,400 名健康對(duì)照參與者的薈萃分析中的優(yōu)勢(shì)比達(dá)到 ~3.6 ，這表明該基因座在這個(gè)人群中的重要性。GWAS 或 WGS 提示的其他基因座包括日本人群中的SUDS3–SRRM4和FAM47E–SCARB2基因間區(qū)域；中國(guó)漢族人群中的GCH1、RHOBTB3–GLRX和CHODL ；以及韓國(guó)隊(duì)列中的CHD2、CACNA1A和LRIG1 （表2）。

P值截止值≤10 −5表示位點(diǎn)提示具有全基因組顯著性。GWAS，全基因組關(guān)聯(lián)研究；hg38，基因組參考聯(lián)盟人類參考37；MAF，次要等位基因頻率；SNP，單核苷酸多態(tài)性；WGS，全基因組測(cè)序。

a.在非西班牙裔白人中也觀察到了該基因座。

b.據(jù)報(bào)道， CNTNAP2的變異與西班牙個(gè)體的血管性癡呆有關(guān)174。
 

三個(gè)東亞祖先亞群體的疾病相關(guān)基因座顯示出顯著差異（見表2）。盡管部分差異可能與有限的樣本量和統(tǒng)計(jì)能力有關(guān)，但漢族、日本人和韓國(guó)人群體在基因構(gòu)成、等位基因頻率以及連鎖不平衡模式上均存在顯著差異，這表明這些群體中可能存在祖先特異性的疾病相關(guān)變異。我們預(yù)計(jì)，隨著更多大規(guī)模遺傳學(xué)研究的開展，東亞人群中將發(fā)現(xiàn)更多變異和基因座。總的來說，這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了在非歐洲人群中開展遺傳學(xué)研究，以識(shí)別更加有效的、基于祖先的可用藥靶點(diǎn)的重要性。

西亞和中東

在西亞和中東地區(qū)，已有多例早發(fā)性阿爾茨海默病(AD)的家族被發(fā)現(xiàn)，并且PSEN1和PSEN2突變與其相關(guān)。此外，觀察到了一些表現(xiàn)出新表型的孟德爾式阿爾茨海默病(AD)。例如，在土耳其某個(gè)家族中的兩個(gè)個(gè)體中，早發(fā)性阿爾茨海默病(AD)和痙攣性截癱與PSEN1中的雜合剪接變異（c.869-1G>A）相關(guān)。在以色列的一個(gè)家族中，該家族有七代人出現(xiàn)認(rèn)知能力下降或腦出血病史，相關(guān)個(gè)體被發(fā)現(xiàn)攜帶包含APP基因座的拷貝數(shù)變異（chr21:27,224,097-27,871,284）。此外，5號(hào)染色體上的另一個(gè)拷貝數(shù)變異與一些家族成員中的APP重復(fù)共同分離。在這個(gè)大家庭中，盡管某些攜帶者無癥狀，但他們?cè)谌鍤q時(shí)便開始出現(xiàn)認(rèn)知能力下降。

在西亞和中東人群中，APOE ε4與阿爾茨海默病(AD)之間的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，盡管APOE等位基因的頻率在不同地區(qū)有所不同，尤其是一些地區(qū)ε4等位基因的患病率較低。在埃及、伊朗、以色列、黎巴嫩、沙特阿拉伯和土耳其的隊(duì)列和臨床研究中，APOE ε4與阿爾茨海默病(AD)密切相關(guān)。在西亞和中東地區(qū)的家族性與散發(fā)性阿爾茨海默病(AD)研究中，多個(gè)已知的候選基因與阿爾茨海默病(AD)的關(guān)聯(lián)性得到了驗(yàn)證，包括TREM2、SORL1、ABCA7、ACE、CD2AP、CLU和EPHA1。此外，PICALM中的保護(hù)性等位基因也被報(bào)道與阿爾茨海默病(AD)相關(guān)。盡管該地區(qū)的阿爾茨海默病(AD)大規(guī)模全基因組研究較少，但已知阿爾茨海默病(AD)基因中的常見變異的鑒定證明了該疾病的全球性。