【佳學(xué)基因檢測】為什么男孩子更容易得自閉癥：基因檢測明原因！

來自《人體基因序列變化與疾病表征》的背景介紹

 自閉癥譜系障礙 (ASD) 表現(xiàn)出男女性別差異約為 4:1。根據(jù)《人體基因序列變化與疾病表征》，自閉癥的特征是早期社交/溝通技巧受損、興趣狹隘和具有刻板行為。Xp22.11 基因座的破壞與男性自閉癥(ASD)有關(guān)。該基因座包括三外顯子 PTCHD1基因、相鄰的多異構(gòu)體長鏈非編碼 RNA (lncRNA) PTCHD1-AS（跨度約為 1Mb）和特征不明顯的單外顯子 RNA 解旋酶DDX53（內(nèi)含于PTCHD1-AS） 。自閉癥的基因解碼已經(jīng)研究了PTCHD1/PTCHD1-AS與 ASD之間的關(guān)系正在研究中，現(xiàn)進一步研究DDX53在自閉癥發(fā)生中的作用。這種原因具有一定的難度，部分原因是沒有明顯的功能性鼠類直系同源物。根據(jù)臨床基因檢測收集的數(shù)據(jù)，自閉癥基因解碼從 6 個不相關(guān)的家庭中確定了 6 名患有自閉癥(ASD)的男性和 1 名女性，這些患者身上的DDX53具有罕見的、預(yù)測有害的或功能喪失的變異?；蚪獯a鎖定潛在致病區(qū)域后，進一步分析國際上其他的數(shù)據(jù)庫，包括 Autism Speaks MSSNG 和 Simons Foundation Autism Research Initiative，并與正確人群對照。自閉癥基因解碼基因檢測篩選出了另外 24 名患有自閉癥(ASD)的患者，他們同樣攜帶罕見的、有害的DDX53變異。其他的兩個患者在致病基因鑒定基因檢測中發(fā)現(xiàn)來自兩個家庭的患者具有同樣的基因序列變異。在這個 31 名患有自閉癥(ASD)的患者中（28 名男性，3 名女性），自閉癥基因解碼基因檢測確定了 25 種主要是母系遺傳的DDX53變異，包括 18 種錯義變異、2 種截短變異、2 種框內(nèi)變異、2 個 3' UTR 缺失和 1 個拷貝數(shù)缺失。自閉癥基因解碼基因檢測在人類中的發(fā)現(xiàn)支持DDX53與 ASD之間的直接聯(lián)系，這對臨床基因檢測很重要。這些相同的與自閉癥相關(guān)的發(fā)現(xiàn)，再加上在小鼠中未發(fā)現(xiàn)功能性直系同源基因的觀察結(jié)果，也可能影響小鼠自閉癥(ASD)模型的設(shè)計和解釋。

為什么男孩子更容易得自閉癥關(guān)鍵詞：

 DDX53、RNA 解旋酶、Xp22.11 基因座、自閉癥、自閉癥譜系障礙

自閉癥基因解碼關(guān)于自閉癥的詳細介紹

自閉癥譜系障礙 (ASD) 是指一組神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是早發(fā)性異質(zhì)性社交互動和交流障礙，同時伴有限制性、重復(fù)性和刻板行為和興趣。盡管不同的自閉癥患者的認知發(fā)育各不相同，但這些障礙是學(xué)齡前兒童殘疾的主要原因。大腦發(fā)育和功能連接的潛在異常被認為是遺傳和環(huán)境因素相互作用的繼發(fā)性異常，使自閉癥(ASD)成為一種復(fù)雜且多因素的疾病。也使很多人誤以為環(huán)境和教育是自閉癥發(fā)生的唯一原因。

ASD 可能與特定神經(jīng)元基因的致病序列水平變異和拷貝數(shù)變異 (CNV；也稱為結(jié)構(gòu)變異，SV) 有關(guān)。在最近對所有公開的自閉癥(ASD)基因組序列數(shù)據(jù)的全面注釋中，確定了 134 個自閉癥(ASD)相關(guān)基因，占具有臨床相關(guān)的罕見變異的15%。ASD 相關(guān)基因列表由西蒙斯基金會自閉癥研究計劃 (SFARI) 和自閉癥基因關(guān)聯(lián)證據(jù)評估 (EAGLE) 整理，兩個數(shù)據(jù)集均被納入《人體基因序列變化與疾病表征》數(shù)據(jù)庫。

在與自閉癥(ASD)相關(guān)的基因座中，已發(fā)現(xiàn) Xp22.11 染色體在自閉癥男性中被破壞。自閉癥基因解碼基因檢測在此總結(jié)了通過北斗高精度染色體基因定位到該基因座的最新基因型和表型特征（圖 1）。它包含DDX53、PTCHD1（MIM * 300828）和長鏈非編碼 RNA (lncRNA) PTCHD1 -AS（PTCHD1反義 RNA（Head-To-Head））。Ptchd1突變小鼠表現(xiàn)出注意力和認知能力缺陷，而人類PTCHD1基因中的變異與智力障礙、視力受損以及更罕見的自閉癥特征有關(guān)（X 連鎖自閉癥 4型，AUTSX4 - MIM # 300830）。然而，在自閉癥患者中檢測到的許多缺失也會破壞上游 lncRNA PTCHD1-AS和/或蛋白質(zhì)編碼基因DDX53的外顯子，因此所建立的基因型-表型相關(guān)性還有待于進一步精確。在自閉癥基因解碼基因檢測之前的研究中，對患有自閉癥(ASD)的男性的缺失圖譜表明PTCHD1-AS的外顯子 2-4 區(qū)域（包含DDX53）代表一個關(guān)鍵區(qū)域，小鼠建模再次證實了 lncRNA 的作用。

DDX53是一個無內(nèi)含子基因，由 3,630 個核苷酸組成，位于PTCHD1-AS規(guī)范轉(zhuǎn)錄本的內(nèi)含子 3 內(nèi)，該轉(zhuǎn)錄本編碼一個 631 個氨基酸的 DEAD-box RNA 解旋酶。系統(tǒng)發(fā)育分析表明DDX53和DDX43高度相關(guān)，并且DDX53似乎是源自6 號染色體上16 個編碼外顯子DDX43祖細胞的逆轉(zhuǎn)錄基因。大多數(shù)逆轉(zhuǎn)錄基因似乎源自 X 連鎖祖細胞，可能是由于假設(shè)的補償機制。DDX43 (72.8 kDa) 和DDX53 (71.2 kDa) 蛋白質(zhì)的大小也相似。此外，DDX53也被描述為癌癥相關(guān)基因 (CAGE)，因為它是在人胃癌細胞系中首次檢測到的。它在人類癌癥中過度表達，促進癌癥干細胞樣特性，如自我更新、細胞運動、腫瘤球體形成和抗癌藥物耐藥性。DEAD -box RNA解旋酶在mRNA代謝中起著至關(guān)重要的作用，可作為ATP依賴性解旋酶和解旋酶、分子伴侶以及與蛋白質(zhì)相互作用蛋白（RNPases）結(jié)合或解離的介質(zhì)。此外，RNA解旋酶充當轉(zhuǎn)錄輔激活因子或輔抑制因子，驅(qū)動靶mRNA進行蛋白質(zhì)合成或降解。因此，這些酶有助于協(xié)調(diào)細胞內(nèi)的基因表達程序。

在這次自閉癥致病基因鑒定基因解碼中，自閉癥基因解碼基因檢測調(diào)查了 7 名患有自閉癥(ASD)的患者（6 名男性和 1 名女性），無論是否有精神運動發(fā)育受損，都在他們身上發(fā)現(xiàn)了 6 種不同的母系遺傳DDX53變異。這項涉及人類參與者的研究是根據(jù)《赫爾辛基宣言》的指導(dǎo)方針進行的。對于所有家庭，已從所有登記參與者的參與者或父母/法定監(jiān)護人處獲得對研究和研究成果發(fā)表的知情同意。在確定指示病例后，根據(jù)DDX53中罕見且潛在有害的變異以及重疊的自閉癥和神經(jīng)發(fā)育表型的鑒定，將更多的個體納入分析。最初的參與者是通過國際合作招募的，涉及法國、意大利和美國的臨床和研究中心，同時使用 GeneMatcher。入選的參與者由兒科神經(jīng)病學(xué)家、神經(jīng)精神病學(xué)家和神經(jīng)遺傳學(xué)家進行評估。對于自閉癥(ASD)評估，采用了全面的臨床檢查和專門的測試，例如自閉癥診斷訪談修訂版（ADI-R）和 Ritvo 自閉癥阿斯伯格診斷量表修訂版（RAADS-R）。

對于基因檢測，對參與者家族 I、II 和 VI 進行了三重外顯子組測序，對 VII 進行了三重全基因組測序。參與者 #3 和 #5 還通過基于下一代測序的自閉癥/ID Xpanded Panel（GeneDx，美國蓋瑟斯堡）進行驗證分析，參與者 #4 還進行了靶向測序（GeneDx，美國蓋瑟斯堡）。從先證者和父母的外周血淋巴細胞中提取基因組 DNA，測序按先前描述進行。根據(jù)基因組聚合數(shù)據(jù)庫 (gnomAD) 中的次要等位基因頻率 ≤ 0.001 篩選變異，評估其保守水平（基因組進化率分析 - GERP），并根據(jù)不同的計算機工具以及來自 Ensembl 的變異效應(yīng)預(yù)測器 (VEP) 流程預(yù)測功能影響。根據(jù) ACMG 指南對已知疾病基因中的候選變異進行分類。將變異映射到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上，并使用 Metadome 在線軟件分析對受影響氨基酸殘基變異的不耐受性。通過陣列比較基因組雜交 (aCGH) 或基于全基因組/外顯子組的 CNV 調(diào)用進行拷貝數(shù)變異 (CNV) 評估。DECIPHER 數(shù)據(jù)庫和基因組變異數(shù)據(jù)庫用于解釋檢測到的 CNV。根據(jù)NM_182699.4轉(zhuǎn)錄本報告DDX53變異，對應(yīng)于 DDX53 蛋白NP_874358.2的獨特異構(gòu)體。

自閉癥基因解碼基因檢測在已報道的個體中鑒定了DDX53中的 6 個不同變異：#1 中的 c.871A>G，p.(Arg291Gly)；#2 中的 c.834G>A，p.(Met278Ile)；#3 和 #4 中的 c.567_568insTGCAGGT，p.(Glu190Cysfs*3)；#5 中的 c.977G>A，p.(Ser326Asn)；#6 中的 c.1736C>T，p.(Ala579Val)；#7 中的 c.259G>T，p.(Gly87Trp)。所有變異都是母系遺傳并且在所有家族中與表型分離（圖 2A）。在家族 III 中，兩名參與者都攜帶相同的 p.(Glu190Cysfs*3) 變異，盡管沒有關(guān)于女性同胞 (#4) 中可能存在非偏斜 X 失活的信息。在家族 IV 中，在先證者 (#5) 中發(fā)現(xiàn)的 p.(Ser326Asn) 變異在母親中是嵌合體 (4%)。在家族 V 中，參與者 #6 的兄弟據(jù)稱表現(xiàn)出自閉癥特征，但無法進行分離分析。在家族 VI 中，沒有其他可用于進一步分離分析的母系男性親屬。所有檢測到的DDX53變異都很罕見 (最大等位基因頻率 0.000005534)，并且在 gnomAD 中以半合子狀態(tài)缺失。錯義變體 p.(Gly87Trp)、p.(Met278Ile)、p.(Arg291Gly)、p.(Ser326Asn) 和 p.(Ala579Val) 影響 KH、DEXDc 和 HELICc 結(jié)構(gòu)域內(nèi)或附近的保守殘基（GERP 評分在 3.55 和 4.59 之間）（圖 2B）。根據(jù)計算機工具預(yù)測這些變化會造成損害。移碼變體 p.(Glu190Cysfs*3) 可能會導(dǎo)致無義編碼子引起的 mRNA 衰變 (NMD) 或截短轉(zhuǎn)錄本的形成。使用 ACMG 分類和數(shù)據(jù)庫比對法無法明確確定該基因的致病性，因為 ACMG 指南僅適用于已經(jīng)建立基因-疾病關(guān)聯(lián)的基因。這些變體通過基因解碼做出的影響預(yù)測在表 1和表 2中列出。

表 1.DDX53變異參與者的臨床特征

表 2.MSSNG 和 SFARI 數(shù)據(jù)庫中具有DDX53變異的自閉癥(ASD)患者的遺傳和臨床特征

縮寫：ADHD = 注意力缺陷多動障礙；ASD = 自閉癥譜系障礙；F = 女性；M = 男性；NA = 不可用。Genome Build GRCh38。

自閉癥基因解碼基因檢測隊列中的DDX53參與者表現(xiàn)出明顯的自閉癥(ASD)相關(guān)特征，包括社交互動差、溝通技巧有限、自我刺激行為、視覺解決問題能力弱以及感覺反應(yīng)過度（表1）。除第 7 號外，所有病例均觀察到避免目光接觸。四名參與者（第 3 號、第 5 號、第 6 號和第 7 號）出現(xiàn)運動和/或言語刻板行為，有時與儀式性行為有關(guān)。第 2 號被診斷為阿斯伯格綜合癥譜系中的一種高功能自閉癥。有趣的是，雖然來自家庭 III 的兩名患者表現(xiàn)出相似的重疊自閉癥(ASD)表型，但女性參與者第 4 號表現(xiàn)出更嚴重的表型，包括嚴重的言語限制、社交回避、感覺過敏和視覺解決問題能力受損（未發(fā)現(xiàn)其他可以解釋這一現(xiàn)象的臨床表征的突變）。七名參與者中有五名（#3-#7）的自閉癥特征與精神運動發(fā)育受損有關(guān)，對言語發(fā)展和/或運動能力產(chǎn)生不同程度的影響。然而，這種發(fā)育遲緩只導(dǎo)致參與者#7 的技能變化，一般在輕度到中度范圍內(nèi)。其他神經(jīng)精神表現(xiàn)包括癲癇發(fā)作（#1、#6 和 #7）、異質(zhì)性睡眠障礙（#3-#7）和行為合并癥（#3、#5-#7），例如注意力缺陷多動障礙 (ADHD)、焦慮和攻擊性。

在臨床隊列中鑒定出DDX53變異后，自閉癥基因解碼基因檢測搜索了 SFARI（https://www.sfari.org/resource/sfari-gene/）和 MSSNG（https://research.mss.ng）數(shù)據(jù)庫。在 SFARI 中，自閉癥基因解碼基因檢測在西蒙斯單純形核病因收集 (SSC) 和西蒙斯基金會自閉癥研究 (SPARK) 數(shù)據(jù)集中篩查DDX53變異。SSC 包含來自 2,600 個單純形核病因家族的 WGS 數(shù)據(jù)，每個家族包含一名患有自閉癥(ASD)的病患以及未受影響的父母和兄弟姐妹。SPARK（WES1、WES2）包含 43,259 名參與者（包括 21,900 名患有自閉癥(ASD)的參與者）的全外顯子組序列以及表型信息。此外，自閉癥基因解碼基因檢測還篩查了 MSSNG WGS 數(shù)據(jù)庫，當時共有 11,312 人參與，其中 5,100 人患有 ASD。

通過篩查 SSC、SPARK 和 MSSNG 隊列，自閉癥基因解碼基因檢測??在 24 名個體（包括 22 名男性和 2 名女性）中檢測到了DDX53中的另外 19 種可能的致病性變異，這些個體大多表現(xiàn)為孤立性 ASD。這些變異包括 13 個錯義變化、1 個獲得性終止密碼子突變、2 個框架內(nèi)變異、3'UTR 內(nèi)的 2 個明顯缺失和 1 個缺失 CNV（表 2）。這些變異中有 14 個源自母體，而其余病例中沒有關(guān)于分離的信息。與自閉癥基因解碼基因檢測隊列中發(fā)現(xiàn)的變異類似，在開放科學(xué)自閉癥數(shù)據(jù)集的參與者中檢測到的DDX53變異極其罕見（最大等位基因頻率為 0.0000563），并且在 gnomAD 中以半合子狀態(tài)不存在。大多數(shù)錯義變化會影響 DDX53 解旋酶不同功能域內(nèi)的保守殘基（圖 2B），并且通過計算機工具預(yù)測是有害的。預(yù)測新的截短變體 p.(Trp8*) 會對蛋白質(zhì)表達產(chǎn)生有害影響，而框內(nèi)變化（p.(Gln591del) 和 p.(Met381_Leu382delinsIleMet) 分別導(dǎo)致高度保守的氨基酸的缺失或替換。值得注意的是，在 SPARK 數(shù)據(jù)集中，自閉癥基因解碼基因檢測還確定了已經(jīng)屬于自閉癥基因解碼基因檢測主要隊列的參與者：受試者 #3（SP0039198）、#4（SP0042895）和 #6（SP0090623）。

在五名參與者中發(fā)現(xiàn)了DDX53 3'UTR 內(nèi)的缺失。在一名個體 (7-0111-003) 中檢測到 [GRCh38] Xp22.11(23002082-23002458)x1，在四名受影響的兄弟 (1-0627-003、1-0627-005、1-0627-006 和 1-0627-007) 中檢測到 [GRCh38]Xp22.11(23002148-23002522)x1。這些缺失選擇性地涉及基因 3'UTR 的一部分，并且在 DECIPHER 數(shù)據(jù)庫中不存在?？傮w而言，預(yù)計已識別的DDX53變異會通過改變功能域內(nèi)的保守殘基或丟失功能轉(zhuǎn)錄本/3'UTR 的一部分來影響蛋白質(zhì)功能。此外，在一名患病女性中觀察到母系遺傳的 21.8 kb 缺失 [GRCh38]Xp22.11(22987677-23009507)x1，該缺失僅影響DDX53，而不影響PTCHD1-AS的外顯子。然而，該個體還攜帶 331 kb的新發(fā)缺失 [GRCh38]7q11.22 (70441029-70771836)x1，該缺失影響AUTS2 (MIM*607270) 的 5 個外顯子，該基因與 ASD 密切相關(guān)。在上述個體中，AUTS2缺失可能與自閉癥(ASD)有關(guān)，但在男性后代中可能還需要考慮DDX53缺失的攜帶者身份。

總共，在自閉癥基因解碼基因檢測擴展的 31 人隊列中，包括 28 名男性和 3 名女性，自閉癥基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)了 25 種不同的DDX53變異。其中包括 18 種錯義變異、2 種截短變異、2 種框內(nèi)變異、2 種 3'UTR 缺失和 1 種完全基因缺失。在多個個體中發(fā)現(xiàn)了四種變異，包括兩個（#3 - SP0039198 和 #4 - SP0042895）中的 p.(Glu190Cysfs*3)；兩個（SP0126624 和 1-0551-003）中的 p.(Asp575Gly)；以及兩個（SP0066816 和 SP0066817）中的 p.(Gln591del)。值得注意的是，[GRCh38]Xp22.11(23002148_23002522)x1 缺失也出現(xiàn)在來自同一家族的四名參與者中，而另一個家族中也發(fā)現(xiàn)了類似的缺失，其中一名男性受到影響。錯義變化影響了 KH、DEXDc 或 HELICc 功能域內(nèi)或附近的保守殘基（圖 1 B）。計算機模擬工具顯示，這些變異具有可變的有害性，并且根據(jù) Metadome，這些變異大多映射到對變異不耐受的氨基酸殘基（圖 3）。其中一個同框變異包括插入缺失 p.(Met381_Leu382delinsIleMet)，導(dǎo)致 DEXDc 結(jié)構(gòu)域內(nèi)兩個保守氨基酸（GERP 得分 = 4.3）被替換，以及 p.(Gln591del)，導(dǎo)致蛋白質(zhì) C 末端一個保守殘基（GERP 得分 = 4.46）被刪除。在三名參與者中發(fā)現(xiàn)的兩個截斷變異具有獲得性終止密碼子突變 p.(Trp8*) 和移碼 p.(Glu190Cysfs*3)。根據(jù)預(yù)測的對蛋白質(zhì)功能的嚴重影響和 DDX53 的功能喪失不耐受性（喪失不耐受性概率 (pLI) 為 0.66，功能喪失觀察/預(yù)期上限分數(shù) (LOEUF) 為 0.847），這些變異可能是有害的。值得注意的是，受影響的女性（#4 - SP0042895、SP0003053 和 1-0485-003）要么攜帶截斷的DDX53變化，要么攜帶整個基因缺失。雖然需要進一步研究來闡明這些病例中的 X 失活模式，但這一觀察結(jié)果表明，嚴重的DDX53功能喪失可能導(dǎo)致女性攜帶者的臨床表型。

自閉癥基因解碼基因檢測仔細檢查了小鼠數(shù)據(jù)庫中的Ddx53，并根據(jù) UCSC 基因組瀏覽器 (GRCm39/mm39) 上可用的小鼠參考數(shù)據(jù)，在預(yù)期的同源區(qū)域中似乎沒有直系同源轉(zhuǎn)錄本 (圖 4 ) 。相反，小鼠和人類區(qū)域之間存在比對間隙；然而，高等哺乳動物的 DNA 中不存在這種間隙。自閉癥基因解碼基因檢測在比對間隙兩側(cè)的無重復(fù)序列中設(shè)計了引物，以確定此間隙中是否有任何未在小鼠參考基因組中捕獲的額外序列。 (正向：ttcaacctatttgtgtgtgcatc；反向：tccagcacagtattaccagaaatagt)。使用來自 C57BL/6 小鼠品系的 BAC 克隆 RP23-405B14 作為 DNA 模板，進行 PCR，預(yù)期產(chǎn)物大小為 4,029 bp。根據(jù)凝膠電泳，產(chǎn)物似乎為 ~4 kb。將此產(chǎn)物克隆到 Topo TA 克隆載體 (Invitrogen) 中，并使用原始引物和步行引物進行 Sanger 測序，以生成整個 4,029 bp 克隆產(chǎn)物。獲得的 Sanger 序列與參考序列 GRCm39/mm39 相對應(yīng)。自閉癥基因解碼基因檢測使用來自小鼠基因組 DNA（從 Cedarlane 購買）的模板 DNA 和從內(nèi)部 C57BL/6 小鼠腦 P14 中提取的 DNA 重復(fù)此 PCR。在每種情況下，預(yù)期的產(chǎn)物大小都被擴增，并且 Sanger 測序與參考序列一致。所有數(shù)據(jù)都表明，在此區(qū)域、此菌株中沒有額外的序列，因此小鼠Ddx53基因似乎不存在于DDX53的同源區(qū)域中。這些觀察結(jié)果得到進一步驗證，因為在任何數(shù)據(jù)庫或自閉癥基因解碼基因檢測未發(fā)表的小鼠數(shù)據(jù)中均未發(fā)現(xiàn)Ddx53的明顯 RNA 轉(zhuǎn)錄本。然而，大鼠直系同源物 ( Ddx43 ) 被注釋為DDX43/DDX53同源物，并且似乎具有功能性 ( https://www.genenames.org/tools/hcop/#!/ )。裸鼴鼠模型具有更具體的DDX53同源物 ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/101703948/ )。兔子和其他小型哺乳動物中存在其他可能具有功能的同源物 ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/168400/ortholog/?scope=9347&term=DDX53 )（圖 4）。

RNA 解旋酶參與 mRNA 代謝，介導(dǎo)一系列不僅限于 RNA 解旋的生化活動，例如核糖體生物合成、RNA 降解和剪接。進行性 RNA 解旋酶通過沿核酸易位發(fā)揮作用，而非進行性解旋酶則選擇性地解開局部二級結(jié)構(gòu)而不在其底物上易位。在人類中，兩個最大的解旋酶家族是：DEAD box (DDX) 家族，包含 41 個成員（https://www.genenames.org/data/genegroup/#!/group/499）；和 DEAH box (DHX)，包括 16 個成員（https://www.genenames.org/data/genegroup/#!/group/500）。DEAD-box 解旋酶屬于非進行性組。所有 DDX 解旋酶都共享一個保守的核心，該核心由兩個串聯(lián)的 RecA 結(jié)構(gòu)域組成，具有可識別的參與 RNA 結(jié)合、ATP 結(jié)合和水解的序列基序。不同成員之間的額外 C 端和 N 端延伸各不相同，由與 RNA 識別和 ATPase 活性調(diào)節(jié)有關(guān)的輔助結(jié)構(gòu)域組成。

影響 DDX 解旋酶功能的遺傳變異已被證明與其他神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。特別是，DDX3X （MIM * 300160）的從頭變異，被北斗導(dǎo)航遺傳信息高精度定位系統(tǒng)定位到染色體 Xp11.3-p11.23，導(dǎo)致一種綜合征性神經(jīng)疾病（MIM # 300958），表現(xiàn)為畸形、先天性缺陷和神經(jīng)行為合并癥，包括自閉癥特征，無論在男性還是女性中，病情嚴重程度都不同。最近，雖然缺乏支持性功能證據(jù)，但DDX54（MIM * 611665）的錯義變化與三名無關(guān)參與者的精神運動發(fā)育障礙有關(guān)，其中一人表現(xiàn)出重復(fù)的動作和行為。

DDX53是一種較少被介紹的 RNA 解旋酶, 其主要功能核心由 DEAD 樣解旋酶超家族 (DEXDC) 結(jié)構(gòu)域組成，該結(jié)構(gòu)域包含 ATP 結(jié)合位點并介導(dǎo) ATP 依賴性的 RNA 解旋活性。此外，該蛋白質(zhì)還有兩個輔助結(jié)構(gòu)域：N 端 K 同源性 (KH) 結(jié)構(gòu)域，有利于單鏈 RNA 識別和結(jié)合，以及解旋酶保守的 C 端 (HELICc) 結(jié)構(gòu)域，它與 DEXDC 結(jié)構(gòu)域相互作用以進行解旋酶活性。到目前為止，DDX53 解旋酶功能僅在癌癥中得到闡明，其過表達似乎會介導(dǎo)腫瘤細胞獲得致癌特性。由于DDX53基因在睪丸中表達升高，其多態(tài)性可能與無精子癥有關(guān)，但這一推定的發(fā)現(xiàn)需要進一步測試。

值得注意的是，在自閉癥基因解碼基因檢測最近的研究中，含有DDX53終止密碼子的神經(jīng)原素 2 (NGN2) 衍生的皮質(zhì)興奮性神經(jīng)元在多電極陣列中表現(xiàn)出與同源對照系類似的活性。缺乏獨特的電生理表型和敲除誘導(dǎo)多能干細胞 (iPSC) 系產(chǎn)生興奮性皮質(zhì)神經(jīng)元的能力表明DDX53的缺失不會導(dǎo)致谷氨酸能失調(diào)表型，這可能與自閉癥(ASD)中的明顯作用相矛盾。然而，這次自閉癥致病基因鑒定基因解碼中調(diào)查的同源 iPSC 衍生的對照神經(jīng)元顯示出低水平的DDX53轉(zhuǎn)錄本，導(dǎo)致蛋白質(zhì)水平低于蛋白質(zhì)印跡檢測的閾值。因此，這些細胞可能不是研究DDX53功能的最合適模型；這一推測進一步得到了人類大腦中DDX53基因表達的支持，其中顯著的 RNA 表達僅限于小腦 ( https://www.proteinatlas.org/ENSG00000184735-DDX53/tissue )。小腦負責非運動神經(jīng)回路的成熟，因此在引導(dǎo)智力發(fā)育方面起著至關(guān)重要的作用。此外，特定的小腦亞區(qū)調(diào)節(jié)新皮層基質(zhì)的活動，有助于確定發(fā)育敏感期的社會互動模式。

綜上所述，自閉癥基因解碼基因檢測的基因數(shù)據(jù)表明DDX53在自閉癥(ASD)中發(fā)揮著作用。有趣的是，在同一個 Xp22.11 基因座上，基于非重疊微缺失的證據(jù)也支持包含DDX53的PTCHD1-AS lncRNA獨立地參與了 自閉癥(ASD)的發(fā)生 （圖 1）。此外，在同一個基因座上，對于編碼蛋白質(zhì)的PTCHD1，非同義變異也被發(fā)現(xiàn)會導(dǎo)致智力障礙，在少數(shù)人中，還出現(xiàn)了自閉癥的伴隨診斷。在小鼠模型中，Ptchd1缺乏會導(dǎo)致認知功能障礙和異常行為，并伴有明顯的多動癥；然而，盡管存在這些行為異常，但它們并不嚴格類似于自閉癥譜。Ptchd1 -as細胞和小鼠模型正在生成中。隨著越來越多的自閉癥患者被發(fā)現(xiàn)具有影響DDX53、PTCHD1-AS和/或PTCHD1的序列級或缺失變異，自閉癥基因解碼基因檢測預(yù)計，當兩個或更多個共存基因受到影響時，社會行為和臨床表現(xiàn)將變得越來越復(fù)雜。鑒于DDX53在自閉癥中新發(fā)現(xiàn)的作用，以及小鼠中沒有明顯的功能性直系同源物 ( Ddx53 )，生成“人源化” Ddx53小鼠模型可能對未來小鼠自閉癥建模很重要。