【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因解碼基因檢測(cè)鑒別新型 TSHB 變異 (c.217A>C) 導(dǎo)致中樞性甲狀腺功能減退和垂體增生

中樞性甲狀腺功能減退及垂體增生的致病基因鑒定案例

促甲狀腺激素 (TSH) 亞基 β 基因 (TSHB) 的雙等位基因致病性突變導(dǎo)致孤立的 TSH 缺乏癥和繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥，這是一種罕見(jiàn)的中樞性先天性甲狀腺功能減退癥 (CCH)。根據(jù)《內(nèi)分泌系統(tǒng)基因檢測(cè)及結(jié)果注釋》，估計(jì)每 65 000 例新生兒中會(huì)有 1 例發(fā)生。它的特點(diǎn)是血液中游離甲狀腺素水平低和血清 TSH 異常低，因此可能會(huì)在依賴于 TSH 升高的甲狀腺功能減退癥的常規(guī)新生兒篩查中被遺漏。甲狀腺功能異常的基因解碼基因檢測(cè)團(tuán)隊(duì)描述了一名先天性甲狀腺功能減退癥患者，該患者因甲狀腺素替代治療依從性差而出現(xiàn)垂體增生反復(fù)和癥狀性甲狀腺功能減退。她在新生兒時(shí)被診斷出患有 先天性甲狀腺功能減退癥，并且由于對(duì)甲狀腺素替代的依從性不同，她在 17 歲時(shí)曾因與威脅性交叉受壓相關(guān)的垂體增生而需要經(jīng)蝶骨垂體切除術(shù)。 通過(guò)致病基因鑒定基因解碼，在TSHB 的基因上發(fā)現(xiàn)了新的突變位點(diǎn) c.217A>C, p.(Thr73Pro) 和數(shù)據(jù)庫(kù)中已記錄的基因突變 c.373delT, p.(Cys125Valfs*10) 構(gòu)成復(fù)合雜合突變。成年后對(duì)治療依從性的持續(xù)變化導(dǎo)致明顯的垂體增生反復(fù)，隨后隨著依從性的提高而得到解決，無(wú)需額外的藥物治療或重復(fù)手術(shù)。該病例描述了一種通過(guò)致病基因鑒定基因解碼而不是數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)發(fā)現(xiàn)的與先天性甲狀腺功能減退癥相關(guān)的新型 TSHB 變異，并證明了持續(xù)依從甲狀腺素替代治療甲狀腺功能減退癥和預(yù)防中樞性甲狀腺功能減退癥中垂體增生的重要性。

內(nèi)分泌系統(tǒng)致病基因鑒定基因解碼臨床案例：

• TSH β 亞基基因 (TSHB) 的致病性變異是一個(gè)患者的中樞性先天性甲狀腺功能減退癥 (CCH) 的罕見(jiàn)原因。
• c.217A>C, p.(Thr73Pro) 是一種新的 TSHB 基因突變，在本病例報(bào)告中與先天性甲狀腺功能減退癥相關(guān)。
• 甲狀腺素替代療法對(duì)于預(yù)防臨床甲狀腺功能減退和垂體增生至關(guān)重要。
• 如果不堅(jiān)持甲狀腺素替代治療，垂體增生可能會(huì)在手術(shù)后反復(fù)。
• 如果提高甲狀腺素替代療法的依從性以將游離甲狀腺素 (FT4) 水平維持在中上正常范圍內(nèi)，而無(wú)需額外的藥物或手術(shù)，垂體增生可以顯著逆轉(zhuǎn)。

中樞性先天性甲狀腺功能減退癥案例關(guān)鍵詞

兒科,青少年,青年人,成人,女性,垂體,甲狀腺,甲狀腺, 遺傳學(xué),基因檢測(cè),神經(jīng)病學(xué),眼科,放射學(xué),風(fēng)濕病學(xué),發(fā)病機(jī)制,治療機(jī)制

中樞性先天性甲狀腺功能減退癥科普知識(shí)介紹

中樞性先天性甲狀腺功能減退癥 (CCH) 是一種罕見(jiàn)的甲狀腺功能減退癥。佳學(xué)基因?qū)ζ溥M(jìn)行的大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)為每 16 000-30 000 名活產(chǎn)兒中有 1 名罹患此病。先天性甲狀腺功能減退癥的特點(diǎn)是游離甲狀腺素 (FT4) 水平低和血清促甲狀腺激素 (TSH) 異常低。

由于垂體轉(zhuǎn)錄因子的突變，先天性甲狀腺功能減退癥通常與其他垂體激素缺乏有關(guān)。然而，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀腺功能減退的孤立性 TSH 缺乏癥特別罕見(jiàn) (OMIM: 275100)，估計(jì)每 65 000 名新生兒中有 1 名患者。已知的遺傳原因包括 TSH 亞基 β (TSHB; OMIM: 188540)、促甲狀腺激素釋放激素受體和免疫球蛋白超家族成員 1 (IGSF1) 的 TSH 信號(hào)基因缺陷。TSH 是糖蛋白激素家族的成員，該家族包括促黃體激素、促卵泡激素和人絨毛膜促性腺激素。它們都是共同的α亞基和亞型特異性β亞基的異二聚體，這決定了生物學(xué)特異性。因此， TSHB中的雙等位基因病理突變導(dǎo)致嚴(yán)重的孤立性TSH缺乏。在本報(bào)告中，《內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病異常的基因檢測(cè)》介紹了一名先天性甲狀腺功能減退癥患者，原因是TSHB中有兩種復(fù)合雜合子致病變異，隨后在不依從甲狀腺素替代療法的幾個(gè)時(shí)期內(nèi)發(fā)生了甲狀腺素肥大。

中樞性甲狀腺功能減退癥臨床案例的詳細(xì)介紹

一名 31 歲的女性于 2013 年 10 月被轉(zhuǎn)診到佳學(xué)基因合作醫(yī)院的內(nèi)分泌科，繼續(xù)治療 TSH 缺乏的 先天性甲狀腺功能減退癥。在檢查新生兒黃疸期間，她被診斷為新生兒 先天性甲狀腺功能減退癥。她的甲狀腺功能測(cè)試顯示總 T4 為 39 nmol/L（參考范圍：126-214 nmol/L）和 RIA 無(wú)法測(cè)量的 TSH。垂體前葉和后葉功能檢查其他方面均正常，腦 CT 未顯示下丘腦或垂體異常。在整個(gè)嬰兒期和兒童期有效替代甲狀腺素后，她的成長(zhǎng)和發(fā)育正常，并且得到了非近親父母的良好支持。17 歲時(shí)，她接受了經(jīng)蝶骨垂體切除術(shù)，以治療與頭痛和視交叉受壓相關(guān)的垂體增生。回想起來(lái)，她承認(rèn)，在她十幾歲的時(shí)候，她對(duì)甲狀腺素替代品的依從性不一。她繼續(xù)進(jìn)行甲狀腺素替代治療，否則手術(shù)后垂體摘除。

2013 年 10 月，由于對(duì)甲狀腺素替代療法的依從性不同，她出現(xiàn)了與甲狀腺功能減退相關(guān)的肌肉疼痛、疲勞和頭痛發(fā)作。當(dāng)時(shí)，她每天服用 250 微克，但承認(rèn)每周缺少 2-3 天的治療。她沒(méi)有服用其他藥物。其他方面她都很好，并且報(bào)告月經(jīng)規(guī)律。無(wú)內(nèi)分泌疾病家族史。經(jīng)檢查，她的體重與之前的 78.8 公斤相比穩(wěn)定。她處于竇性心律，血壓為 95/60。甲狀腺摸不著。視野正常。其余檢查正常。

中樞性甲狀腺功能減退癥的臨床癥狀分析調(diào)查

患者甲狀腺功能明顯減退，TSH 低（0.025 mIU/L；參考范圍：0.40-3.50 mIU/L），游離 T4 低（FT4，6.5 pmol/L；參考范圍：9.0-19.0 pmol/L），低游離 T3（FT3，<1.5 pmol/L；參考范圍：2.6–6.0 pmol/L），與不堅(jiān)持甲狀腺素替代治療一致。肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高至 690 U/L（參考范圍：29–168 U/L），與嚴(yán)重甲狀腺功能減退相關(guān)的肌炎一致。催乳素在 616 mIU/L（參考范圍：110-560 mIU/L）時(shí)略有升高，這可能發(fā)生在由促甲狀腺激素釋放激素 (TRH) 刺激引起的嚴(yán)重甲狀腺功能減退癥中。C反應(yīng)蛋白正常（0.6 mg/L），除輕度嗜酸性粒細(xì)胞增多（0.5×10 9 /L）外，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。B12 和鐵檢查正常，乳糜瀉血清學(xué)陰性。

MRI 垂體顯示明顯增生，延伸至鞍上方，但沒(méi)有影響視神經(jīng)交叉系統(tǒng)，垂體高度為 13 mm（圖 1A和C）。

圖1：2013 年 10 月（A 和 C）和 2017 年 6 月（B 和 D）的垂體窩橫切和矢狀切面的 T1 加權(quán) MRI 圖像（對(duì)比后）。在恢復(fù)一致的甲狀腺素替代后，垂體大小明顯減小。

為了確定她孤立的 TSH 缺乏癥和先天性甲狀腺功能減退癥的原因，致病基因鑒定基因解碼。Sanger 測(cè)序顯示存在數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)記錄過(guò)基因突變位點(diǎn) c.373delT, p.(Cys125Valfs*10) 和只有采用基因解碼才能揭示的新的致病性基因突變位點(diǎn) c.217A>C, p.(Thr73Pro)。經(jīng)基因解碼分析，兩個(gè)突變位點(diǎn)形成復(fù)合雜合突變，形成疾病發(fā)生的基因原因（圖 2）。使用 HomoloGene 分析包括 Thr73 在內(nèi)的區(qū)域的 TSHB 蛋白序列同源性。該區(qū)域在物種間高度保守，Thr73 及其兩側(cè)的四個(gè)氨基酸在褐家鼠中是保守的，而蘇氨酸本身在斑馬魚(yú)中是保守的（圖 3）。

圖 2：復(fù)合雜合先證者中TSHB外顯子 2 變異體的電泳圖。(A) 單核苷酸堿基錯(cuò)義變體，(B) 單核苷酸缺失無(wú)義變體。

圖 3:Euteleostomi 中密碼子 73（粗體）處蘇氨酸周圍 TSHB 氨基酸序列的比較。^α使用 HomoloGene (NCBI) 創(chuàng)建，列在減少人類 DNA 相似性 ( Homo sapiens ) 中。氨基酸序列側(cè)翼的β數(shù)字代表密碼子位置。

MutationTaster2021 用于評(píng)估本地基因序列的保守性。建議對(duì)兩種突變進(jìn)行保守，c.217A>C 和 c.373delT 的 PhyloP 陽(yáng)性評(píng)分分別為 1.221 和 3.647，PhastCons 評(píng)分均為 1 。使用計(jì)算機(jī)工具評(píng)估新變體 c.217A>C 中的氨基酸取代對(duì)蛋白質(zhì)功能的影響，PROVEAN（得分：-5.50）和 SIFT（得分：0.001）預(yù)測(cè)表明這種變化將是有害的或破壞性的，分別。

中樞性先天性甲狀腺功能減退癥基因檢測(cè)指導(dǎo)下的有效治療

建議她嚴(yán)格遵守甲狀腺素替代療法（每天 250 µg）。對(duì)患者進(jìn)行教育，重點(diǎn)是遵守甲狀腺素替代療法、充分發(fā)揮甲狀腺激素作用和防止垂體進(jìn)一步增大的重要性。

靶向藥物臨床治療結(jié)果及后續(xù)方案

患者在 7 個(gè)月后于 2014 年 5 月和 2017 年 6 月再次進(jìn)行常規(guī)隨訪。在改善甲狀腺素依從性后，她的肌肉疼痛在 2014 年得到緩解，CPK 正?；?5 U/L），其他情況下她處于身體健康。她保持正常的月經(jīng)周期，盡管她繼續(xù)報(bào)告偶爾的中樞性頭痛。

她現(xiàn)在堅(jiān)持使用甲狀腺素治療，血清 FT4 從低于參考范圍增加到略高于參考范圍；血清 TSH 此后一直低于參考范圍（圖 4）。比較她的歷史 TSH 和 FT4 測(cè)量值表明 TSH 沒(méi)有上升，因?yàn)?FT4 從 2010 年 10 月到 2013 年 10 月下降，在內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病靶向藥物治療團(tuán)隊(duì)在本病例報(bào)告中描述的癥狀性甲狀腺功能減退之前，表明 TSH 升高不是替代不足的高效標(biāo)志。

圖 4：患者的 TSH 和游離 T4 (FT4) 激素血清濃度隨時(shí)間變化。TSH 測(cè)量值根據(jù)右側(cè) y 軸繪制，F(xiàn)T4 水平根據(jù)左側(cè) y 軸繪制。顯示了 FT4 (9.0–19.0 pmol/L) 和 TSH (0.40–3.50 mIU/L) 的實(shí)驗(yàn)室參考范圍。

2017 年 6 月重復(fù)進(jìn)行垂體 MRI 成像，結(jié)果顯示垂體大小正常（圖 1B和D）。血液結(jié)果還顯示催乳素正?；?140 mIU/L（參考范圍：110–560 mIU/L）。

中樞性先天性甲狀腺功能減退癥的基因檢測(cè)及其指導(dǎo)下的治療分析及共識(shí)

內(nèi)分泌系統(tǒng)異常的基因檢測(cè)及其靶向藥物治療團(tuán)隊(duì)通過(guò)致病基因鑒定基因解碼技術(shù)找到了一名垂體增生、肌肉疼痛、疲勞和頭痛發(fā)作的患者的致病基因突變。該患者體內(nèi)存在一種新型復(fù)合雜合致病性TSHB變異 (c.217A>C)，導(dǎo)致中樞性甲狀腺功能減退和隨后的促甲狀腺激素增生。值得注意的是，該病例描述了由于一段時(shí)間不堅(jiān)持甲狀腺素替代治療，手術(shù)切除后垂體增生反復(fù)的案例。

佳學(xué)基因解碼揭示：TSHB是一個(gè)長(zhǎng)度達(dá)到 4.5 kb 的基因，位于 1 號(hào)染色體 (1p13.2) 上，由 3 個(gè)外顯子組成。外顯子 2 和 3 編碼 138 個(gè)氨基酸序列，包括 20 個(gè) N 端氨基酸信號(hào)肽和 6 個(gè)氨基酸 C 端延伸，它們被切割產(chǎn)生成熟的 112 個(gè)氨基酸的 TSHB 蛋白。先天性甲狀腺功能減退癥 的發(fā)展需要TSHB中的雙等位基因功能喪失，并遵循常染色體隱性遺傳模式)。

迄今為止，國(guó)際基因檢測(cè)數(shù)據(jù)中中已經(jīng)報(bào)道了 14 種與先天性甲狀腺功能減退癥相關(guān)的TSHB基因突變位點(diǎn)，如圖 5 所示。這些基因突變位點(diǎn)通常通過(guò)移碼、無(wú)義或剪接位點(diǎn)突變后的顯著截?cái)嗷蛲ㄟ^(guò)破壞由于 TSHB 的“安全帶”區(qū)域中的錯(cuò)義突變導(dǎo)致的 TSH 二聚化來(lái)破壞 TSHB 功能，這涉及與 TSHA 形成多個(gè)二硫鍵。TSHB等位基因缺失和涉及信號(hào)肽序列的變體也與先天性甲狀腺功能減退癥有關(guān)。

圖 5：中樞性先天性甲狀腺功能減退癥 (CCH) 患者的TSHB變異總結(jié)。(A) 圖解說(shuō)明文獻(xiàn)和本病例報(bào)告中報(bào)道的致病性TSHB變異的大致位置（粗體）；(B)在從 UniProt (SMR: P01222) 獲取的 TSHB 蛋白的 3D 模型上，本病例報(bào)告中報(bào)道的TSHB變體中涉及的氨基酸的位置。核苷酸編號(hào)從 NCBI 參考序列 NM_000549.5 的翻譯起始密碼子 (ATG) 的腺嘌呤 (+1) 開(kāi)始，包括 20 個(gè)氨基酸的信號(hào)肽。安全帶區(qū)域被標(biāo)記并描述了半胱氨酸 108 和半胱氨酸 125 之間的區(qū)域 。

c.373delT (p.(Cys125Valfs*10)) 基因突變位點(diǎn)（傳統(tǒng)編號(hào)：c.313delT，p.C105Vfs114X）涉及核苷酸 373 處的胸腺嘧啶缺失，導(dǎo)致位于安全帶中的關(guān)鍵 Cys125 處的半胱氨酸變?yōu)槔i氨酸?；蚪獯a的致病分析指出，這一突變位點(diǎn)通常與 Cys39 形成二硫鍵的區(qū)域，可能會(huì)損害與 TSHA 的二聚化 。產(chǎn)生的移碼也會(huì)導(dǎo)致在第 134 位產(chǎn)生過(guò)早的終止密碼子。它是最常報(bào)道的導(dǎo)致先天性甲狀腺功能減退癥的致病性變異，并且已在整個(gè)歐洲大陸、美洲和英國(guó)被發(fā)現(xiàn)。雖然許多TSHB變異在近親家族中最常見(jiàn)，絕大多數(shù) c.373delT 變異病例已在無(wú)關(guān)和非近親家族中報(bào)告 ，并且單倍型分析表明具有單系起源的突變。值得注意的是，在 gnomAD（版本 3.1.2）中，該變體在歐洲（非芬蘭）中以 0.0003088 的等位基因頻率發(fā)現(xiàn)，并在 ClinVar 中列為致病/可能致病和高度可信的假定功能喪失。

先前已經(jīng)報(bào)道了涉及 c.373delT 和第二種致病性變異的復(fù)合雜合子病例，導(dǎo)致先天性甲狀腺功能減退癥與 c.373delT 純合子病例的嚴(yán)重程度相同 。在這里，內(nèi)分泌系統(tǒng)的基因檢測(cè)應(yīng)用爭(zhēng)取TOP團(tuán)隊(duì)介紹了一個(gè)新的 c.217A>C (p.(Thr73Pro)) 變體與 c.373delT 組合的患者，導(dǎo)致新生兒發(fā)病的 先天性甲狀腺功能減退癥，表明 c.217A>C 變體的致病性。預(yù)測(cè)到脯氨酸的錯(cuò)義變化會(huì)帶來(lái)顯著的構(gòu)象變化，并且密碼子 73 處的蘇氨酸位于TSHB的高度保守區(qū)域內(nèi)。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)指南，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病基因檢測(cè)及注釋團(tuán)隊(duì)對(duì)這種新變異的致病性評(píng)估是“可能致病”，基于人口數(shù)據(jù)庫(kù) (PM2) 中不存在該變異，在反式中檢測(cè)到隱性疾病 (PM3) 的致病變異，多行計(jì)算證據(jù)支持有害影響 (PP3)，并且患者表型為對(duì)疾病具有高度特異性（PP4）。

該病例證明了在與致病性TSHB變異相關(guān)的先天性甲狀腺功能減退癥中嚴(yán)格遵守甲狀腺素治療的重要性，不僅可以治療甲狀腺功能減退，還可以預(yù)防甲狀腺激素增生。垂體增生是未經(jīng)治療的原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的已知后遺癥，下丘腦 TRH 產(chǎn)生過(guò)多會(huì)刺激甲狀腺激素增生和可能的泌乳素增生。此外，放射學(xué)上明顯的垂體增生已被描述為TSHB致病變異患者的先天性甲狀腺功能減退癥標(biāo)志，可能是由于 TRH 濃度過(guò)高。然而，與原發(fā)性甲狀腺功能減退不同的是，由于 TSH 產(chǎn)生受損，TSH 水平不能正確地用于評(píng)估甲狀腺素替代治療在繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥中的充分性，正如內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的基因檢測(cè)中心在本例中所證明的那樣。重要的是，研究表明，與原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者相比，繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者甲狀腺素替代不足的風(fēng)險(xiǎn)更高。為了提供足夠的左旋甲狀腺素，目前的指南建議，中樞性甲狀腺功能減退癥患者的游離 T4 水平應(yīng)保持在正常的中上限值 。

該病例描述了復(fù)合雜合TSHB變體，包括新的 c.217A>C (p.(Thr73Pro))，導(dǎo)致 先天性甲狀腺功能減退癥，對(duì)甲狀腺素替代的依從性不同，導(dǎo)致反復(fù)性垂體增生。該病例強(qiáng)調(diào)，即使在垂體手術(shù)后，足夠的甲狀腺素替代物對(duì)于預(yù)防先天性甲狀腺功能減退癥患者的促甲狀腺激素增生也是必不可少的。

Novel TSHB variant (c.217A>C) causing severe central hypothyroidism and pituitary hyperplasia

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