【佳學(xué)基因檢測】甲狀腺癌的單側(cè)手術(shù)臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)探索

甲狀腺癌的基因檢測及其個性化診斷導(dǎo)讀

優(yōu)化的術(shù)前診斷工具，包括降鈣素測試、超聲特征、功能成像模式和檢測遺傳形式的基因測試，提高了甲狀腺髓樣癌 (MTC) 的早期診斷和手術(shù)率。這有助于使初次手術(shù)適應(yīng)腫瘤分期，避免因局部腫瘤生長而過度治療，即偏離常規(guī)推薦的甲狀腺切除術(shù)和雙側(cè)中央淋巴結(jié)清掃術(shù)，而采用有限的單側(cè)方法。為了限制初次手術(shù)治療，MTC 在臨床上是單灶的、散發(fā)的并且局限于甲狀腺，并且降鈣素水平表明手術(shù)后生化恢復(fù)是至關(guān)重要的。這種有限方法的主要要求是冰凍切片研究的可用性，這些研究高效地表明 (i) MTC 的 R0 切除，(ii) 沒有器官包膜浸潤，(iii) 缺乏結(jié)締組織形成（即， MTC的轉(zhuǎn)移潛力），（IIII）缺乏對側(cè)疾病或癌前病變?；颊叩闹橥馐菑?qiáng)制性的，患者已充分了解不接受“經(jīng)典”外科手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)、缺點(diǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)。本文的目的是審查早期MTC管理指南?；颊叩闹橥馐菑?qiáng)制性的，患者已充分了解不接受“經(jīng)典”外科手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)、缺點(diǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)。本文的目的是審查早期MTC管理指南。患者的知情同意是強(qiáng)制性的，患者已充分了解不接受“經(jīng)典”外科手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)、缺點(diǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)。本文的目的是審查早期MTC管理指南。

關(guān)鍵詞： 甲狀腺癌（MTC），葉切除術(shù)，降鈣素，手術(shù)，甲狀腺癌

甲狀腺癌個性化診療背景知識介紹

甲狀腺癌（MTC）來自甲狀腺的副細(xì)胞或C細(xì)胞，占甲狀腺癌的3％-5％（1）。C細(xì)胞從胚胎生命中從神經(jīng)rest遷移到甲狀腺中，居住在甲狀腺卵泡的基礎(chǔ)層，占甲狀腺細(xì)胞的1％。C細(xì)胞分布在整個甲狀腺中，但更集中在上三分之二和下三分之二之間的區(qū)域。它們與濾泡上皮細(xì)胞的不同之處主要在于它們分泌降鈣素 (Ctn) 的能力，降鈣素是一種由 32 個氨基酸組成的小單鏈肽，其基因位于 11 號染色體的短臂 。CTN的正常血清濃度小于10 pg/ml，盡管應(yīng)根據(jù)所使用的測定法考慮不同的水平。在過去的 10 年中，由于五肽胃泌素的不可用，鈣刺激試驗(yàn)被用于臨床實(shí)踐以刺激 Ctn 的分泌并區(qū)分腫瘤性和非腫瘤性高降鈣素血癥。偶爾，患有 C 細(xì)胞增生或髓樣微小癌的患者的基線 Ctn 水平僅輕度升高，但在用鈣刺激后，這些水平可能會顯著升高。

MTC 在大多數(shù)情況下以散發(fā)性 (80%) 或遺傳性 (20%) 形式發(fā)生。散發(fā)性 MTC 患者通常會出現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，大約一半的病例伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。診斷時很少出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在這些情況下，受影響賊大的器官通常是肝臟、肺和骨骼。

所有臨床表現(xiàn)為MTC的患者的基線濃度升高

在存在甲狀腺結(jié)節(jié)的情況下，某些準(zhǔn)則作為常規(guī)評估建議的CTN的測量對MTC診斷的敏感性比細(xì)胞學(xué)更高，這并不總是結(jié)論性的。

大約 4-5% 的散發(fā)性髓樣癌病例實(shí)際上是遺傳性的。因此，即使在顯然零星的情況下，也必須進(jìn)行遺傳篩查，以鑒定被誤診為偶然診斷的遺傳形式（2）。MTC 的遺傳形式以常染色體顯性方式遺傳，是由于在轉(zhuǎn)染過程中重排的原癌基因 (RET) 的種系突變，該基因編碼酪氨酸激酶受體。MTC可以是少有的臨床表現(xiàn)（家族性MTC-FMTC），也可以在多內(nèi)分泌綜合征（男子2）的情況下合并到其他疾病中。男性2a是一種綜合征，其中髓瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤（10-60％）和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（10-25％）相關(guān)。這些患者在 10 歲之前很少發(fā)生髓樣癌，并且其患病率隨著年齡的增長而增加。MEN 2B 是一種以髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)瘤?。òòl(fā)生在舌頭遠(yuǎn)端的粘液性神經(jīng)瘤、

基因篩查可以識別受累個體的家庭成員，他們也是突變基因的攜帶者，但不知道自己的疾病，注定會發(fā)展為甲狀腺髓樣癌。因此，在這些個體中，可以盡早干預(yù)預(yù)防性或甲狀腺早期手術(shù)，如果已經(jīng)以亞臨床形式表現(xiàn)出來，則可以預(yù)防或治好該疾病。先證者的所有一級家庭成員均應(yīng)進(jìn)行 RET 突變篩查。使用 Sanger 測序或下一代測序 (NGS) 進(jìn)行的分析應(yīng)包括 RET 外顯子 5、8、10、11、13-16。

降鈣素測定和術(shù)前分期

MTC的證據(jù)來自術(shù)前升高的基礎(chǔ)CTN（BCTN）。現(xiàn)代檢測方法可以縮小非特異性或非 MTC 相關(guān)的 Ctn 升高與 MTC 之間的灰色區(qū)域：女性為 20-30 pg/ml，男性為 60-80 pg/ ml 。僅在“臨界”病例中推薦使用鈣注射進(jìn)行 Ctn 刺激測試。術(shù)前bCtn的系統(tǒng)記錄可以全面識別散發(fā)性MTC的早期階段。表明存在中央或外側(cè) LNM 的 Ctn 截止值幾乎不適用于個別病例。裴等人。報(bào)告原發(fā)性腫瘤 < 1 cm 的同側(cè)中央 LNM 的 bCtn 為 266.6 pg/ml，對側(cè)中央 LNM 的 bCtn 為 755 pg/ml，同側(cè)外側(cè) LNM 的 bCtn 為 237.0 pg/ml，作為跨性別術(shù)前臨界值。該信息清楚地表明，選擇適合的切除范圍需要進(jìn)一步的標(biāo)準(zhǔn)，可用于指導(dǎo)手術(shù)策略。

血清癌胚抗原 (CEA) 通常在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期病例中升高，此外，在預(yù)后較差的 MTC 患者中，血清碳水化合物抗原 19.9 水平升高。

患有散發(fā)性和遺傳性髓樣癌的患者術(shù)前必須通過 24 小時尿變腎上腺素和去甲變腎上腺素評估來評估嗜鉻細(xì)胞瘤的存在，如果它們升高，則適合將患者提交腹部 CT 或 MRI 。還必須通過測量鈣和甲狀旁腺激素水平來排除原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的存在。此外，所有 MTC 患者均應(yīng)進(jìn)行頸部超聲檢查，并且僅在選定的病例中推薦進(jìn)一步掃描（CT、MRI 或 PET）（患有廣泛頸部疾病和區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移體征或癥狀的患者，以及所有患有 MTC 的患者）。血清 Ctn 水平大于 500 pg/ml) 。

手術(shù)

手術(shù)是 MTC 少有的治療方法。與源自濾泡上皮的甲狀腺癌相比，放射性碘給藥等有效治療方法并不適用。出于這個原因，主要推薦全甲狀腺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)作為主要治療方法。雖然散發(fā)性 MTC 大多是單灶性腫瘤 (80%)，但遺傳性 MTC（多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤：MEN 2A、MEN 2B；家族性 MTC –FMTC-）通常是多灶性和雙側(cè)性的 。

術(shù)前診斷的改進(jìn)，特別是對敏感和特異性腫瘤標(biāo)志物如降鈣素 (Ctn) 的廣泛術(shù)前測定，導(dǎo)致 MTC 被更早地診斷和手術(shù)，因此處于更有利的階段。事實(shí)上，Machens 等人。在 MTC 原發(fā)腫瘤大小的 5 年比較中顯示，≤1 cm 的腫瘤比例從 19% 增加到 39%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (LNM) 的發(fā)生率從 73% 下降到 49%，同時一次生化見效率從28%提高到62%。

初次手術(shù)的目標(biāo)是“生化治好”，即術(shù)后檢測不到 Ctn 水平。在沒有 LNM 的情況下，幾乎 100% 局限于甲狀腺的腫瘤可以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。一旦出現(xiàn) LNM 和甲狀腺外生長 (20%)，成功的機(jī)會就會顯著降低 。馬欽斯等人。表明在 MTC 中，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的 LNM 數(shù)量對術(shù)后生化緩解具有高度預(yù)測性。有鑒于此，在風(fēng)險(xiǎn)收益分析中，將原發(fā)性廣泛淋巴結(jié)清掃術(shù)作為潛在的手術(shù)過度治療的建議越來越受到批評。在這里，治好性初始手術(shù)提供的更安全的生化治好與更高的甲狀旁腺功能減退和喉返神經(jīng)麻痹風(fēng)險(xiǎn)競爭。

賊近，Miyauchi 等人。在排除遺傳性 MTC 后，開發(fā)一種使用簡單的半甲狀腺切除術(shù)作為有限切除方法的診斷算法。這項(xiàng)前瞻性研究顯示，134 名散發(fā)性 MTC 患者沒有雙側(cè)多灶性腫瘤生長。值得注意的是，所有 65 名僅接受半甲狀腺切除術(shù)的患者在保留的甲狀腺葉中均未顯示 MTC 反復(fù) 。

拉菲爾等人。證明有限的切除可能足以足以使15例MTC患者的零星PT1 MTC僅在術(shù)后診斷為賊初主要針對結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的術(shù)后切除術(shù)。他們指出，完成手術(shù)的高并發(fā)癥發(fā)生率導(dǎo)致短暫性和有效、悠久、長期、很久性甲狀腺功能減退癥（5.6％； 3.5-8.8％），聲帶癱瘓（3.8-8.5％； 2.8-8.4％）和瞬態(tài)霍納綜合征（3.8-5.6％）并建議在 T1 MTC 的術(shù)中冰凍切片檢查后不進(jìn)行治好性手術(shù)，但對 MTC > 1 cm 的 MTC 進(jìn)行雙側(cè)中央和可能單側(cè)或雙側(cè)側(cè)連接淋巴結(jié)清掃的甲狀腺切除術(shù)。有趣的是，賊近一項(xiàng)基于韓國 NHIS 數(shù)據(jù)庫的研究，顯示 34.6% 的患者接受了肺葉切除術(shù)，并且該比例在 2004 年至 2016 年期間沒有變化。

甲狀腺切除范圍指南

MTC 可通過細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)確診或根據(jù)顯著升高的基礎(chǔ)和/或刺激 Ctn 以及可疑的超聲檢查結(jié)果進(jìn)行診斷。圖1）。如果病史和/或遺傳分析排除了遺傳性 MTC，則腫瘤很可能是單灶性的，即使在散發(fā)性 MTC 中發(fā)現(xiàn)多灶性腫瘤灶和/或雙側(cè)腫瘤灶或彌漫性 C 細(xì)胞增生區(qū)域。 15% 的病例。這也是為什么國際指南一致推薦甲狀腺切除術(shù)和中央淋巴結(jié)清掃術(shù)作為確診 MTC 的主要治療的另一個原因(表格1) 。

圖1：甲狀腺髓樣癌 (MTC) 的診斷、治療和隨訪程序概述。RET，轉(zhuǎn)染過程中重新排列；CT，計(jì)算機(jī)斷層掃描；MRI，磁共振成像；PET，正電子發(fā)射斷層掃描；CEA，癌胚抗原；LND，淋巴結(jié)清掃。

表1：主要國際指南關(guān)于 MTC 初始治療手術(shù)類型的建議。

MTC，甲狀腺髓樣癌；KATES，韓國甲狀腺和內(nèi)分泌外科醫(yī)生協(xié)會；ATA，美國甲狀腺協(xié)會；bCtn，基礎(chǔ)降鈣素，BAETS，英國內(nèi)分泌外科醫(yī)生協(xié)會；CAEK，Chirurgische Arbeitsgemeinschaft EndoKrinologie；Ctn，降鈣素；FNA，細(xì)針抽吸；HT，半甲狀腺切除術(shù)；IOF，術(shù)中冷凍部分；MTC，甲狀腺髓樣癌；NCCN，國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)；TS，甲狀腺手術(shù)；TT，全甲狀腺切除術(shù)。

來自德國的登記數(shù)據(jù)顯示，在 63% 的病例中廣泛遵循了關(guān)于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)前 Ctn 測定的建議。由于 Ctn 篩查的 MTC 較高的術(shù)前檢出率提高了對那些注定在早期成為臨床明顯腫瘤的散發(fā)性 MTC 的檢出率，此時甲狀腺外擴(kuò)展和/或局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較少出現(xiàn)，從而改善預(yù)后。監(jiān)測、流行病學(xué)和賊終結(jié)果 (SEER) 注冊數(shù)據(jù)也證實(shí)微型 MTC 增加了高達(dá) 39%。在包括的 310 個微型 MTC（平均 5.7 毫米）中，31% 有多灶性生長，3.7% 有甲狀腺外生長。此外，37％的患者中存在LNM，5％的患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這凸顯了腫瘤直徑或 micro-MTC 的證據(jù)不能作為有限切除策略的少有標(biāo)準(zhǔn)。同樣，基于 766 例 MTC 患者局限于中央頸部并接受少于全甲狀腺切除術(shù) (TT)、單獨(dú) TT 或 TT 淋巴結(jié)切除術(shù)，Randle等人。發(fā)現(xiàn)初始切除的程度可能不會顯著改變疾病特異性生存率。因此，對于每例局限于甲狀腺的 MTC，尤其是 T1a MTC，是否都需要進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃是有爭議的。

術(shù)中組織病理學(xué)冰凍切片檢查的目的不僅是在臨床懷疑的情況下確認(rèn)原發(fā)腫瘤的診斷，而且評估大小、位置和甲狀腺外延伸等關(guān)鍵特征，以選擇賊佳切除策略（TT，肺切除術(shù)，與同側(cè)中央淋巴結(jié)清掃術(shù)相關(guān)或不關(guān)聯(lián)）。

兩個點(diǎn)與MTC對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的電勢的術(shù)中組織病理學(xué)評估特別相關(guān)：（i）一方面，另一方面，腫瘤內(nèi)脫發(fā)的程度和（ii），另一方面，另一方面是甲狀腺甲狀腺的程度囊侵入?？婆謇卓?em>等人。將結(jié)締組織增生描述為 MTC 中轉(zhuǎn)移潛能的高效可重復(fù)標(biāo)記 。結(jié)締組織增生基質(zhì)反應(yīng)的檢測與 LNM 的存在顯著相關(guān)，而所有沒有結(jié)締組織增生的 MTC 都沒有 LNM。此外，腫瘤直徑、腫瘤分期、血管浸潤和腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤與LNM相關(guān)。到目前為止，這些數(shù)據(jù)僅在原發(fā)性腫瘤大小超過 1 cm 的大型散發(fā)性 MTC 中得到獨(dú)立證實(shí)，而較小的腫瘤更適合有限的手術(shù)方法 。結(jié)締組織增生和甲狀腺包膜破裂程度表明侵襲性生長行為具有相應(yīng)的 MTC 轉(zhuǎn)移潛力。如果甲狀腺包膜未達(dá)到或僅輕微到達(dá)或局部破裂，并且未檢測到或僅輕微檢測到結(jié)締組織增生，則可以認(rèn)為轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較低。對冰凍切片這兩個標(biāo)準(zhǔn)的高效評估是限制手術(shù)切除范圍同時保持腫瘤學(xué)充分結(jié)果的先決條件。應(yīng)該提到的是，冰凍切片檢查的有限可能性通常不能給出明確的結(jié)果，尤其是在微型 MTC 中。不幸的是，與增殖活性相關(guān)的其他參數(shù)（Ki-67 指數(shù)、有絲分裂數(shù)、壞死、淀粉樣蛋白沉積等）。, 不能記錄在冰凍切片中。因此，值得注意的是，應(yīng)將術(shù)中冷凍部分評估用作黃金標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前評估的附加因素，例如血清CTN和CEA值以及成像結(jié)果。

術(shù)后隨訪

如果實(shí)施了常規(guī) Ctn 篩查的指南建議，診斷出的 MTC 應(yīng)主要是微小癌或 pT1 階段。在沒有典型超聲或其他成像標(biāo)準(zhǔn)的情況下，術(shù)前 Ctn 測定中的 Ctn 灰區(qū)有解釋的余地??。這意味著即使對于僅在術(shù)后確認(rèn)的 MTC，如果滿足以下條件，有限切除可能就足夠了：

• - 腫瘤被R0分解；
• - 術(shù)后 bCtn 低于術(shù)前；
• - 種系RET突變分析不包括遺傳性MTC。

原則上，在遺傳性 MTC 和術(shù)后無法檢測到 bCtn 的情況下，可以接受有限形式的切除，前提是需要定期進(jìn)行超聲檢查、臨床和實(shí)驗(yàn)室隨訪。應(yīng)該注意的是，腫瘤標(biāo)志物 Ctn 的術(shù)后正常化需要時間，具體取決于階段。馬欽斯等人。表明這發(fā)生在具有 LNM 且術(shù)前 Ctn 水平低于 500 pg/ml 的 MTC 術(shù)后至少 1 周，在具有 LNM 且術(shù)前 Ctn 介于 500.1-1000 pg/ml 之間的 MTC 術(shù)后至少 14 天，以及在較晚的時間點(diǎn)MTC > 10 LNM 和 MTC LNM 和術(shù)前 Ctn > 1000 pg/ml 。

在105名巴西MTC患者中，先進(jìn)次手術(shù)后CTN是無法檢測的：術(shù)后BCTN的Nadir在1個月時為63％，在6個月時為98％。

值得一提的是，在術(shù)后隨訪期間，如果血清 Ctn 水平無法檢測，則無需測量 CEA。相反，血清CEA水平加倍時間，與CTN獲得的時間相似，是生存和疾病進(jìn)展的有用預(yù)測指標(biāo)。

甲狀腺內(nèi) MTC 的有限切除形式

朝著更有利的原發(fā)性 MTC 分期的趨勢導(dǎo)致需要通過根據(jù)具體情況調(diào)整切除策略來避免過度治療。這樣做的先決條件是個體病例的綜合臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷以及合格病理學(xué)家的結(jié)構(gòu)可用性，以便在考慮上述限制的情況下獲得術(shù)中冰凍切片分析如果術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)表明為散發(fā)性、單灶性且預(yù)期生化治好的 MTC，并且術(shù)中冰凍切片排除結(jié)締組織增生和包膜浸潤或僅發(fā)現(xiàn)輕微程度，則可以限制切除。根據(jù)其他標(biāo)準(zhǔn)（bCtn、甲狀腺葉中腫瘤的位置、LNM 的臨床證據(jù)、患者年齡），可以考慮以下類型的切除術(shù)，這與傳統(tǒng)的甲狀腺切除術(shù)概念與淋巴結(jié)清掃術(shù) (LND) 有偏差：

• - 無 LND 的單側(cè)甲狀腺次全切除術(shù)；
• - 無 LND 的單側(cè)半甲狀腺切除術(shù)；
• - 同側(cè)中央 LND 的單側(cè)半甲狀腺切除術(shù)。

迄今為止，除了Miyauchi和ITO的日本前瞻性研究外，很少有數(shù)據(jù)研究了MTC的有限切除策略的結(jié)果。特別是，缺乏臨床系列的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)遵循了這種方法，使用術(shù)中冷凍切片，并前瞻性地收集了有關(guān)疾病持久性或反復(fù)的長期結(jié)局。在 DGAV（德國普通和內(nèi)臟外科學(xué)會）CASMED 研究的中期分析中 - StudDoQ 甲狀腺/甲狀旁腺登記處（ 表 2 )研究表明，343 名 MTC 患者中有 28 名（8%）進(jìn)行了有限切除，包括 75% 的半甲狀腺切除術(shù)。T1 期占主導(dǎo)地位，但多灶性腫瘤、T2 和 T3 期以及淋巴結(jié)受累和遺傳病例也有代表。9例（32%）術(shù)后出現(xiàn)聲帶麻痹。2 例為姑息治療進(jìn)行了有限切除。術(shù)中冷凍切片檢查僅在10個手術(shù)標(biāo)本中進(jìn)行，其中4例在其中檢測到MTC，而6例仍沒有惡性證據(jù)。據(jù)報(bào)道，在進(jìn)一步的隨訪中，腫瘤結(jié)業(yè)手術(shù)據(jù)報(bào)道10（36％）病例，盡管這是由于診斷為MTC，TNM階段還是術(shù)后CTN升高的CTN保持開放。鑒于數(shù)據(jù)匱乏，

表 2:在DGAV（德國普通和內(nèi)臟手術(shù)學(xué)會）的臨時手術(shù)分析中，MTC的臨床，病理和生化特征CASMED研究 - Studdoq甲狀腺/甲狀旁腺注冊表

Ctn，降鈣素（正常值：<10 pg/ml）；CCND，中央隔室節(jié)點(diǎn)解剖；HT，半甲狀腺切除術(shù)；LND，淋巴結(jié)清掃；男性，多發(fā)性內(nèi)分泌瘤；MTC，甲狀腺髓樣癌；n，數(shù)字；NS，未指定；VCP，聲帶麻痹；sTT，甲狀腺次全切除術(shù)。

關(guān)于接受半甲狀腺切除術(shù)的患者的隨訪，可用數(shù)據(jù)仍然很少，因?yàn)槠駷橹官\常用的手術(shù)治療是 TT。但對于濾泡上皮引起的癌癥，應(yīng)通過評估血清標(biāo)志物水平的趨勢和正確的頸部超聲檢查對這些患者進(jìn)行隨訪。只有在 Ctn 和/或 CEA 特別高的患者中，隨著隨訪期間水平升高，必須進(jìn)行更深入的影像學(xué)檢查，例如 CT 或 PET 掃描。 圖1 ) .

因此，建議在對已建立的登記處進(jìn)行的前瞻性研究中及時記錄這種有限的操作及其長期過程。然而，根據(jù)目前可用的數(shù)據(jù)，應(yīng)在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中對個別病例進(jìn)行共同決策討論，以評估是否可以為疑似 MTC 提議進(jìn)行有限但腫瘤學(xué)充分切除  ( 圖1 ) .

更多與本文有關(guān)的研究文章，請閱讀：Unilateral Surgery for Medullary Thyroid Carcinoma: Seeking for Clinical Practice Guidelines PMID: 35898450 PMCID: PMC9309363 DOI: 10.3389/fendo.2022.875875;