【佳學基因檢測】基因檢測與中國乳腺癌新輔助治療專家共識（2019年版）

遺傳病、罕見病基因檢測導讀：中國乳腺癌新輔助助治療專家共識反映了中國臨床醫(yī)學領域?qū)?a href="http://www.alivewithwords.com/cp/zhongliu/zltaocan/">乳腺癌輔助助治療的大部分專家意見。新技術、新觀念的普及會改變這種共識，但是專家共識為這一領域的提供了一個有效的參考意見。共識中吸取了基因檢測、基因解碼對乳腺癌輔助助治療的幫助作用。本文轉(zhuǎn)自
 

乳腺癌新輔助化療是指對于未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的初治乳腺癌患者，在計劃中的手術治療或手術加放療的局部治療前進行的全身系統(tǒng)性化療［1-2］。新輔助化療作為乳腺癌治療的重要組成部分，目前仍處于不斷發(fā)展的階段，隨著各類臨床試驗和新的治療理念不斷涌現(xiàn)，其治療模式也從曾經(jīng)單一的化療，轉(zhuǎn)變?yōu)楫斍?a href="http://www.alivewithwords.com/kt/jibingyujiyin/2018/541.html">基于不同乳腺癌分子亞型的新輔助化療、新輔助抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向治療聯(lián)合化療、新輔助內(nèi)分泌治療等。隨著新的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)不斷充實，各種治療理念和臨床實踐的差異也越發(fā)明顯，如何在臨床實踐中選擇新輔助治療適應證，優(yōu)化患者的治療策略并改善治療結(jié)局仍存在爭議。結(jié)合賊新的研究數(shù)據(jù)和理念，中國乳腺癌新輔助治療專家組就新輔助化療、新輔助抗HER2聯(lián)合化療中，新輔助治療目的及適應證、手術治療規(guī)范、新輔助治療前后的評估規(guī)范以及新輔助治療方案和策略等方面的熱點問題、爭議內(nèi)容，進行了深入、詳細的研討，聯(lián)合發(fā)布《中國乳腺癌新輔助治療專家共識（2019年版）》，旨在更好地指導中國臨床醫(yī)師進行乳腺癌新輔助治療的臨床實踐。
 

1、新輔助治療的目的和適應證

專家組首先明確了在當前臨床實踐過程中，乳腺癌新輔助治療應該從實際的臨床需求出發(fā)，以治療的目的為導向，主要包括：① 將不可手術的乳腺癌降期為可手術乳腺癌；② 將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌；③ 獲得體內(nèi)藥物敏感性的相關信息，從而指導后續(xù)治療以期改善患者預后。對于美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中提及的新輔助治療潛在目的還包括將不可保腋窩的乳腺癌降期為可保腋窩，中國專家對此持審慎態(tài)度，認為實際操作過程中存在前哨淋巴結(jié)評估假陰性率高、長期安全性數(shù)據(jù)不足等風險，并不常規(guī)推薦將對已經(jīng)證實轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)進行降期保腋窩作為新輔助治療的目的［3-4］。

當前在不同的指南和共識中對于新輔助治療適應證的描述存在較大的差異［1-2，5-6］，在明確新輔助治療目的的基礎上，絕大多數(shù)專家認同在臨床實踐中應以上述3點治療目的為導向行新輔助治療， 絕大多數(shù)專家認為并非所有需要行輔助化療的乳腺癌患者都推薦行新輔助化療。

為進一步指導臨床實踐，專家組就不同腫瘤負荷以及乳腺癌亞型的患者是否優(yōu)選新輔助治療進行了逐一討論。在不考慮其他因素（淋巴結(jié)狀態(tài)、分子分型等）的情況下，當腫瘤負荷較大時，中國專家更 傾向于推薦優(yōu)選新輔助治療，83%的專家推薦浸潤性病灶大于5 cm的乳腺癌患者優(yōu)選新輔助治療，而 其他單一病理學因素（如腫塊大于3 cm或淋巴結(jié)陽性）并不能作為優(yōu)選新輔助治療的依據(jù)。

多數(shù)專家（63%）承認病理學有效緩解（pathological complete response，pCR）是預后替代的研究終點，對患者采用預期pCR率高的新輔助治療方案可能改善患者的預后［7-8］。在新輔助后輔助治療方面，CREATE-X和KATHERINE臨床試驗提出，針對三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌新輔助治療患者，如未達到pCR，可通過強化輔助治療來改善預后［9-10］。在臨床實踐中，能否基于這兩項臨床試驗的結(jié)果而對所有三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌患者推薦新輔助治療尚存在爭議。專家組強調(diào)CREATE-X和KATHERINE臨床試驗是輔助階段臨床試驗，僅提示針對新輔助治療后未達到pCR的患者可采用輔助階段強化治療的策略，而不能作為更多擴大新輔助治療適應證（針對全部三陰性和HER2陽性患者）的依據(jù)。因此絕大多數(shù)專家認為三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌并不能作為優(yōu)選新輔助治療的單一依據(jù)，而當同時伴有較大腫瘤負荷（如浸潤性病灶大于3 cm或淋巴結(jié)陽性）時，大多數(shù)專家推薦可優(yōu)選新輔助治療。
 

2 新輔助治療的外科手術治療規(guī)范

新輔助治療的目的之一是將不可手術的患者降期為可手術患者，專家組首先明確了可手術乳腺癌的定義，參考NCCN指南的劃分標準，將Ⅰ期、Ⅱ期、T3N1M0定義為可手術乳腺癌，將N2和（或）T4 及以上定義為不可手術乳腺癌，后者推薦優(yōu)選新輔助治療［5］。新輔助治療前，專家組推薦對所有接受新輔助治療患者原發(fā)灶的范圍采用超聲引導下放置金屬標記物或表皮紋身的方式進行標志，尤其是對于治療目的為降期保乳的患者，97%的專家推薦進行原發(fā)灶范圍的標記，相關臨床試驗也提示金屬標記物有助于保乳術前評估并使5年局部控制率提高6.9%［11］。是否所有接受新輔助治療的患者都需要標記陽性淋巴結(jié)尚無定論，盡管中國專家對降期保腋窩持審慎觀點，但對于新輔助治療的目的為降期保腋窩的患者，87%的專家推薦行陽性淋巴結(jié)標記，以利后續(xù)新輔助治療過程中和術前的淋巴結(jié)狀態(tài)評估 ［3］。陽性淋巴結(jié)標記的方式可采用金屬標記物。

早期乳腺癌臨床試驗協(xié)作組（Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group，EBCTCG）的 Meta分析對比了新輔助化療和輔助化療患者的保乳率和局部反復率，提示新輔助化療的患者有更高的保乳率，但可能面臨更高的局部反復率，21%的新輔助化療患者和16%的輔助化療患者在15年后出現(xiàn)局部反復［12］。此外，相關研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌新輔助化療后部分腫塊呈灶性退縮，可能仍有腫瘤病灶殘留于退縮的組織中，給切除范圍判定帶來困難［13］。當前臨床實踐中的重點是明盡力做到乳手術切除的范圍以及安全切緣的界定。71%的專家認為，無論新輔助治療前患者是否臨床可保乳，在具備完善的影像學評估的基礎上，只要新輔助治療后臨床可保乳，在盡力做到切緣充足且陰性的情況下，保乳手術切除的范圍可以根據(jù)治療后病灶的大小來確定。對于新輔助治療后保乳標本切緣的界定，推薦將切緣無腫瘤區(qū)域2 mm以上定義為病理切緣陰性，這部分患者相較于無腫瘤區(qū)域2 mm以下的患者5年局灶反復率更低［14］，切緣評估方法推薦采用墨汁染色法并對垂直切緣放射狀取材［1］。

專家組對于新輔助治療前臨床淋巴結(jié)陰性的患者，新輔助治療前還是治療后實施前哨淋巴結(jié)活檢存在明顯爭議，兩種方式在前哨淋巴結(jié)活檢的檢出率、正確性、手術次數(shù)、對初始疾病分期的確切性上各有利弊。SENTINA臨床試驗提示新輔助治療前行淋巴結(jié)活檢的檢出率達99.1%，病理學檢查證實前哨淋巴結(jié)為陰性的患者，專家組認為新輔助治療后可考慮不再手術評估腋窩狀態(tài)；對于新輔助治療前行前哨淋巴結(jié)活檢并且病理學檢查確認為前哨淋巴結(jié)陽性的患者，SENTINA臨床試驗提示對這部分患者在新輔助治療后行第2次前哨淋巴結(jié)活檢時檢出率僅為60.8%，假陰性率為51.6%，因此不推薦新輔助治療后行第2次前哨淋巴結(jié)活檢，絕大多數(shù)專家推薦直接行腋窩淋巴結(jié)清掃術?［4］。

并非所有臨床淋巴結(jié)陽性的患者都適合新輔助治療降期后的前哨淋巴結(jié)活檢術，臨床淋巴結(jié)分期cN2及以上的患者新輔助治療后淋巴結(jié)活檢的有效性尚缺乏大樣本量的研究。鑒于當前新輔助治療后降期行前哨淋巴結(jié)活檢的前瞻性臨床試驗，如SENTINA、ACOSOG-Z1071、SN-FNAC和GANEA 2等臨床試驗所納入的cN2及以上的患者樣本量較少，證據(jù)不夠充分，因此專家組認為對于新輔助治療前cN1的患者，更適合通過新輔助治療降期保腋窩。對于臨床淋巴結(jié)陽性且在新輔助治療后臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為陰性的患者，推薦在符合新輔助治療前陽性淋巴結(jié)放置標記、采用雙示蹤方式、術中探及≥3枚淋巴結(jié)時，可開展新輔助治療后前哨淋巴結(jié)活檢［3］。若臨床淋巴結(jié)陽性患者經(jīng)新輔助治療后前哨淋巴結(jié)經(jīng)病理學檢查證實有轉(zhuǎn)移（包括宏轉(zhuǎn)移和微轉(zhuǎn)移），中國專家認為這部分患者非前哨腋窩淋巴結(jié)陽性的風險較大，應考慮行腋窩淋巴結(jié)清掃術。多數(shù)專家對這部分患者單純行腋窩放療的有效性持審慎的態(tài)度，暫不支持用腋窩放療替代腋窩清掃術，有待Alliance A011202臨床試驗進一步辨析新輔助治療后前哨腋窩淋巴結(jié)陽性患者腋窩放療與腋窩清掃術的優(yōu)劣性。
 

3、新輔助治療的評估

規(guī)范的影像學和病理學評估是新輔助治療的基礎及實施的保障。專家組一致認為，在乳腺癌新輔助治療開始前，所有患者均需獲取原發(fā)灶空芯針病理學診斷和免疫組織化學分型的結(jié)果。對于區(qū)域淋巴結(jié)臨床可疑陽性者，推薦在超聲引導下行細針或空芯針穿刺以明確淋巴結(jié)性質(zhì)。詳細、規(guī)范、完整的病理學評估結(jié)果能夠幫助臨床醫(yī)師更加正確地判斷患者病情并制定診療方案，具體的診斷評估規(guī)范可以參考《乳腺癌新輔助化療后的病理診斷專家共識》等相關診療共識?［15］。

關于新輔助治療前基線的影像學評估該采取何種影像學檢查，以及新輔助治療期間影像學評估的頻率和規(guī)范，專家組逐一進行了討論。根據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tu mors，RECIST），建議在新輔助治療前后進行超聲、乳腺X線及乳腺磁共振成像（magnetic resonan ce imaging，MRI）的影像學檢查，乳腺MRI是優(yōu)選的評估方式。結(jié)合中國的實際情況，專家組認為對于乳腺癌原發(fā)灶的評估，超聲和乳腺X線檢查是不可或缺的，乳腺MRI正確率可達84%，但靈敏度較低，僅61%的專家認為接受新輔助治療患者需常規(guī)行乳腺MRI，但對于需降期保乳的患者，99%的專家認為應常規(guī)推薦乳腺MRI檢查［16］。相比于胸部平片和胸部增強CT，可以考慮優(yōu)選胸部平掃CT。此外，骨掃描、腦評估或PET/CT等影像學檢查盡管具有一定的提示意義［17-18］，但由于影像評價指標不統(tǒng)一和臨床可及性欠佳，并非接受新輔助治療患者的常規(guī)推薦檢查項目?？紤]到中國當前臨床實踐的可操作性，新輔助治療期間，專家組強烈推薦每2個療程通過超聲評估原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)，62%的專家推薦乳腺MRI評估間期同樣為每2個療程。
 

4 新輔助治療的方案和策略

近年來，乳腺癌新輔助治療臨床試驗不斷涌現(xiàn)，也為新輔助治療方案和策略的更新與發(fā)展奠定了基礎。多數(shù)專家認為，規(guī)范的輔助治療（包括抗HER2治療）方案可以作為新輔助治療的可選方案，但并非一定為優(yōu)選方案。結(jié)合賊新的循證醫(yī)學證據(jù)，專家組就不同亞型乳腺癌新輔助治療優(yōu)選的初始治療策略進行了詳盡的討論。

針對HER2陽性的乳腺癌，NOAH臨床試驗提示相比于單純化療，聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療能夠使 pCR率提高19.0%，且3年無事件生存率提高15.0%［7］。而在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎上加用帕妥珠單抗，能夠進一步使pCR率提高16.8%~17.8%，且5年無進展生存率提高5.0%［8，19-20］。在曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎上加用拉帕替尼能夠使pCR率提高21.8%，但3年無事件生存率無顯著差異［21- 22］。雙靶向藥物治療，包括不含化療的曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗方案和曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼方案未能顯著提高患者pCR率，且有增加不良反應的風險［19，23］。據(jù)此，71%的專家認同曲妥珠單抗+化療應作為HER2陽性乳腺癌新輔助治療的初始方案，同時在藥物可及的情況下，初始治療方案也可優(yōu)選曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療［7-8，20］?；谳o助臨床試驗中BCIRG006的10年無病生存率風險比評估，相比于單純化療，AC序貫T+靶向藥物和TCb+靶向藥物方案患者長期生存的預后相近 （A：蒽環(huán)類藥物；T：紫杉類藥物；Cb：卡鉑；C：環(huán)磷酰胺，下文同）［24］，且新輔助治療中AC OSOG Z1041試驗也提示接受AC序貫T+靶向藥物和TCb+靶向藥物治療的患者的無病生存率相近（P= 0.96）。因此，專家組認為HER2陽性乳腺癌新輔助治療在化療配伍方面，AC序貫T+抗HER2靶向藥物和TCb+抗HER2靶向藥物均為可選的初始治療策略［25］。

針對HER2陰性乳腺癌，BCIRG005輔助化療臨床試驗提示，接受AC序貫T方案與TAC方案的患者5年無病生存率均為79.0%，5年總生存率分別為89.0%和88.0%，兩種方案生存獲益相近，且序貫方案血液系統(tǒng)3/4級不良事件發(fā)生率更低［26］。而在新輔助化療中，INTENS臨床試驗發(fā)現(xiàn)，AC序貫T方案相比于TAC方案提高9%的pCR率，可顯著提高5年無病生存率（10%），且DFS分層分析顯示，激素受體（hormone receptor，HR）陽性且HER2陰性患者生存獲益更為顯著［27］。據(jù)此，專家組建議 三陰性乳腺癌新輔助化療初始方案可優(yōu)選AC（F）序貫T（F：氟尿嘧啶，下文同），Luminal型（指H R陽性且HER2陰性，下文同）乳腺癌新輔助化療初始方案亦可優(yōu)選AC（F）序貫T［27］。而對于BRCA基因突變的乳腺癌患者，一項系統(tǒng)性回顧分析納入GeparSixto和BrighTNess臨床試驗中BRCA基因突變的患者，提示含鉑類藥物的新輔助化療方案可能提高BRCA基因突變患者的pCR率。因此，中國專家認為BRCA基因突變可能從鉑類藥物治療中獲益，對已知攜帶BRCA基因突變患者如行新輔助治療時，新輔助化療階段可優(yōu)選TP（紫杉類藥物聯(lián)合鉑類藥物）方案［28］。

多數(shù)專家承認，新輔助治療方案周期推薦需至少包含6個療程，當新輔助治療有效［包括有效緩解 （complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）］時，專家組推薦術前應完成擬定 方案全部療程。對于三陰性乳腺癌和Luminal型乳腺癌若擬定給予序貫的新輔助治療方案（蒽環(huán)類藥物序貫紫杉類藥物）時，在治療2~4個療程有效（評估為CR或PR）時70%專家建議按既定計劃序貫為后續(xù)的方案完成新輔助治療。專家組著重指出，在新輔助治療進行期間應重視療效判斷和預測，特別是早期療效的評估和判斷，推薦以療效為導向制定后續(xù)治療的決策，而不同亞型在新輔助治療階段和輔助治療階段也有不同的治療策略。

對于新輔助治療期間療效欠佳的患者，規(guī)范的早期療效評估尤為重要，需盡早發(fā)現(xiàn)這部分患者，進而調(diào)整相應的治療策略。對于在新輔助治療2~4個療程后療效欠佳但腫塊并未增大，評估為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）且仍為可手術乳腺癌的患者，專家組持不同的意見。專家組認為，不同分子分型、不同新輔助治療方案和不同評估時間都有可能對后續(xù)治療策略的改變有所影響。以三陰性乳腺癌為例，在應用TAC方案（或TA方案）新輔助化療2~4個療程后療效欠佳但腫塊并未增大（評估為SD），49%的專家建議可以考慮盡早行手術治療，35%的專家認為更改全身治療方案繼續(xù)新輔助治療可能有潛在的生存獲益［29］。而對于在新輔助治療2~4個療程后腫瘤增大，評估為疾病進展（progressive disease，PD）且仍為可手術乳腺癌的患者，多數(shù)專家建議可以考慮盡早行手術治療。尤其對于Luminal 型乳腺癌，由于其對新輔助化療的敏感性較低，從更換新輔助化療方案中獲益的可能性較低，94%的中國專家推薦這部分早期療效不佳的患者應盡早予以手術治療。對于三陰性乳腺癌患者療效評估為PD 時，57%的專家建議選擇手術，33%的專家建議更換新輔助化療方案繼續(xù)新輔助治療。近期相關基礎研究的結(jié)果也進一步佐證了中國專家的選擇。Karagiannis等［30］研究發(fā)現(xiàn)，在新輔助化療作用下腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境（tumor microenvironment of metastasis，TMEM）結(jié)構(gòu)增加，提示新輔助化療后殘留腫瘤有高轉(zhuǎn)移風險。Keklikoglou等［31］的研究結(jié)果顯示，化療可引發(fā)轉(zhuǎn)移能力增強的腫瘤細胞外囊泡分泌，這些囊泡尤其在新輔助化療患者血液循環(huán)內(nèi)富集，可引起腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。以上幾項研究提示新輔助化療可能促進腫瘤轉(zhuǎn)移，尤其新輔助化療效果欠佳的患者潛在的轉(zhuǎn)移風險可能增加，雖然這些研究尚未經(jīng)過臨床證實，但是出于慎重考慮，專家組強調(diào)新輔助化療早期療效評估的重要性（2個療程）， 2個療程后腫瘤療效不佳時，應及時調(diào)整治療策略，謹慎更換化療方案或可以盡早改行手術治療，以避免無效治療致腫瘤進展。

不同分子分型的患者由于對化療和靶向治療的敏感性不同，在新輔助治療后的輔助階段強化治療的策略也有所不同。CREATE-X臨床試驗提示對于新輔助治療后未達到pCR的HER2陰性乳腺癌患者，加用卡培他濱可改善患者的預后，尤其對于三陰性乳腺癌患者，可使5年無病生存率提高13.7%，但對于L uminal型患者預后的改善不明顯［9］。據(jù)此，三陰性乳腺癌患者在采用了標準新輔助化療方案6~8個療程［包括AC（F）序貫T或TAC方案］后，手術后病理學評估未達到pCR，中國專家推薦輔助階段應加用卡培他濱6~8個療程。對于Luminal型乳腺癌患者，在采用了標準方案6~8個療程［包括AC（F）序貫T或TAC方案］后，手術后病理學評估未達到pCR，專家組認為卡培他濱對Luminal型的先進獲益較低，但并不排除對某些高危Luminal型患者行輔助卡培他濱的治療。中國專家承認CREATE-X臨床試驗對三陰性乳腺癌患者強化輔助化療生存獲益的價值，但認為其在Luminal型乳腺癌中的應用價值有待進 一步的臨床試驗證實［9］。而HER2陽性患者在采用了標準新輔助治療方案6~8個療程（包括曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療或曲妥珠單抗+化療等方案）后未達到pCR的患者，KATHERINE臨床試驗提示在輔助階段使用T-DM1能夠使3年無浸潤性疾病生存率提高11.0%［10］。而在中國臨床實踐中因為T-DM 1暫不可獲得，專家組對現(xiàn)階段可行的輔助強化方案進行了探討，39%的專家認為可給予曲妥珠單抗 +卡培他濱的輔助治療方案，51%的專家則認為該方案目前臨床證據(jù)尚不足以支持。對于HER2陽性患者在采用了高強度足療程的新輔助治療（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療）后，術后證實pCR或接近pCR的患者，后續(xù)輔助階段應繼續(xù)抗HER2靶向治療，但后續(xù)輔助治療階段的靶向治療是單靶向藥物還是雙靶向藥物治療目前尚未有明確的臨床證據(jù)，中國專家對此也持不同意見。這一結(jié)果提示需要根據(jù)中國國情參考更多的臨床試驗結(jié)果，而正在進行的PEONY臨床試驗則著眼于輔助治療階段單靶向藥物或雙靶向藥物的問題，力求辨析HER2陽性患者新輔助治療后更優(yōu)的輔助治療方案［20］。

新輔助治療作為乳腺癌系統(tǒng)性治療的重要組成部分，在臨床實踐中扮演著非常重要的角色。2019年中國乳腺癌新輔助治療專家組從乳腺癌新輔助治療的適應證、外科治療、評估和實踐策略等方面出發(fā)，結(jié)合國內(nèi)臨床實際對乳腺癌新輔助治療進行了討論與投票?；诖送镀苯Y(jié)果，中國乳腺癌新輔助治療專家組發(fā)布《中國乳腺癌新輔助治療專家共識（2019年版）》，以期能夠為國內(nèi)乳腺癌新輔助治療的臨床實踐提供依據(jù)和指導。該共識在提出臨床實踐建議的同時，也保留了部分具有臨床意義的爭議點；這些問題的解決仍有待于未來國內(nèi)外高質(zhì)量臨床研究數(shù)據(jù)的進一步更新。 附錄（中國乳腺癌新輔助治療專家組投票結(jié)果）：