【驚人】基因檢測解決心血管疾病診斷和治療疑難

案例來源：

作者單位：100730 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院北京協和醫(yī)院心內科

通信作者：林雪，電子信箱：linxuepumch@qq.com

案例介紹：患者男性，20歲，因為"胸痛4個月，加重1月余"于2019年7月10日入院?；颊?019年4月無明顯誘因出現心前區(qū)隱痛，VAS 3分，無放射，無胸悶、憋氣、活動后氣短，每月發(fā)作1～2次，未在意。同年5月體檢發(fā)現，肌酸激酶(CK)2928 U/L、肌酸激酶MB質量(CK-MB)46 U/L、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)0.055 ng/ml。6月初，患者"感冒"后出現心前區(qū)疼痛加重，為過電樣疼痛，VAS 5分，無放射，持續(xù)約30～60 min可好轉，胸痛每周約發(fā)作2次，否認呼吸困難、胸悶、心悸，否認活動耐量下降。6月8日，患者就診于外院查血生化：CK 1 215→1433 U/L，CK-MB 47 U/L，cTnI 30.17→31.79 ng/L；血脂(－)；抗核抗體譜(－)；超聲心動圖：左室增大，左室舒張末內徑57 mm，左室射血分數39%，輕度二尖瓣關閉不全；磁共振心肌灌注延遲動態(tài)成像(圖1)：左室稍增大，收縮功能稍減低；基底部至心尖部左室下壁及側壁、心尖部左室前壁心外膜下心肌纖維化，考慮非缺血性心肌?。患‰妶D：肌源性損害(偏慢性)。診斷"多發(fā)性肌炎、心肌損傷"，予患者倍他樂克緩釋片23.75 mg/d、培哚普利0.5 mg/d、螺內酯20 mg/d口服，患者未再出現心前區(qū)疼痛，但步行1 km左右會出現氣短、乏力。為進一步明確心力衰竭病因收入我院?；颊呱细咧衅鸪霈F體育課等劇烈活動后雙下肢明顯乏力，不能耐受1 km長跑類運動，日常體力活動不受影響，否認肌肉酸痛等不適。此次發(fā)病以來，一般情況尚可，否認尿量減少，體重無明顯變化。既往史：否認高血壓、冠心病、糖尿病病史。個人史：否認特殊毒物藥物接觸史，無煙酒嗜好。婚育史、家族史：未婚未育，否認家族類似病史，否認遺傳病史。入院查體：脈搏69次/min，血壓112/70 mmHg，指氧(自然狀態(tài))98%，體質指數21.1 kg/m2；無皮疹；雙肺呼吸音清；心律齊，未聞及雜音；肝脾不大；雙側腓腸肌肥大，肌肉無壓痛；四肢肌力Ⅴ級、肌張力正常。雙下肢不腫。輔助檢查：入室床旁超聲心動圖提示左室壁運動普遍減低，心尖部、左室下后壁為著，肌小梁增多。

左室壁較廣泛心外膜下延遲強化，可見左室下后壁肌小梁增多(箭頭所示)

圖1 患者外院磁共振心肌灌注延遲動態(tài)成像

1 分析

患者青年男性，病程4個月，臨床主要表現為間斷不典型胸痛、CK明顯升高、心肌酶輕度升高、心肌病變、左室射血分數明顯下降，診斷及鑒別診斷從以下幾方面考慮：(1)病毒性心肌炎：患者起病前有比較明確的上呼吸道感染病史，間斷胸痛，伴CK及心肌酶升高，病毒性心肌炎可有類似表現，但患者病史較短，在上感前就已出現無癥狀肌酶升高，心肌磁共振成像未見炎性水腫信號，此為不支持點；(2)自身免疫性疾病：本例為年輕患者，病史中以胸痛為主要臨床表現，床旁超聲心動圖見心尖、左室下后壁運動相對低，室壁運動普遍減低，需考慮是否存在冠狀動脈炎，此外患者CK升高伴心肌病變需考慮多發(fā)性肌炎心肌受累可能，但患者全身炎癥反應不重，多系統受累表現不明顯，此為不支持點。應復查炎癥及免疫指標，完善肌肉活檢協助明確；(3)遺傳代謝性肌?。嚎衫奂肮趋兰『托募??；颊甙l(fā)病較早，起病時無誘因即出現CK明顯升高，超聲心動圖提示室壁運動減低，磁共振成像示心外膜下多發(fā)纖維化表現，未見明顯炎性水腫，因此心肌病變偏慢性表現?；颊咦杂谆顒幽土枯^低，查體見雙側腓腸肌肥大，肌電圖提示肌源性損害，因此高度懷疑肌營養(yǎng)不良一類疾病，但患者無明確的母系家族史，此為不支持點。應完善肌活檢、雙側大腿肌肉磁共振成像協助明確，必要時行基因檢測。此外，毒品攝入、線粒體腦肌病等少見情況亦可出現心臟擴大、心力衰竭、CK升高等情況，若積極檢查后仍不能明確診斷，需要進行排查。

患者入院后無特殊不適，心率70次/min，血壓110/60 mmHg，心功能Ⅱ級。查血常規(guī)：血紅蛋白139 g/L，白細胞7.39×109/L，血小板221×109/L。尿常規(guī)、便常規(guī)＋潛血均正常。生化：丙氨酸氨基轉移酶38 U/L，白蛋白47 g/L，鉀3.9 mmol/L，肌酐(酶法)65 μmol/L，總膽固醇3.52 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.08 mmol/L。CK：1256→487 U/L，CK-MB 9.7→3.8 μg/L，cTnI 85.90→68.50 pg/ml。N末端B型利鈉肽原70 pg/ml。CK同工酶電泳：肌酸激酶MM質量100.0%(此時CK-MB已正常)。血沉1 mm/第1小時，高敏C反應蛋白1.61 mg/L；補體：C3 0.876 g/L，C4 0.174 g/L。免疫球蛋白：IgG 9.52 g/L，IgA 1.73 g/L，IgM 0.62 g/L。血清蛋白電泳未見M蛋白。糖化血紅蛋白5.1%。乳酸(運動前)1.1 mmol/L，乳酸(運動中)6.6 mmol/L，乳酸(運動后)7.8 mmol/L。肌炎抗體譜：抗PM-SCL75(＋)，余均(－)。心電圖：aVL、V5、V6導聯T波倒置(圖2)。冠狀動脈CT未見明顯異常。超聲心動圖：左室舒張末內徑55 mm，左室收縮功能減低，心尖部、左室壁普遍運動減低，以左室下后壁為著，左室下后壁肌小梁明顯增多可見隱窩，疏松層與致密層之比為1.7；左室射血分數(雙平面)45%；右冠狀動脈開口6.5 mm，開口處未見明確瘤樣擴張(圖3)。

aVL、V5、V6導聯T波倒置

圖2 患者入院后心電圖

A：胸骨旁長軸平面，左室舒張末內徑略增大，室壁無明顯增厚；

B：胸骨旁左室短軸切面心尖水平，可見心肌肌小梁增多，其內可見隱窩(箭頭所示)

圖3 患者入院后超聲心動圖

2 分析

入院后經過初步篩查發(fā)現，患者血尿便常規(guī)、生化指標均大致正常，無炎性指標升高，無特異性免疫指標異常，冠狀動脈無受累。考慮免疫病活動或急性病毒感染可能性較小，臨床表現偏向于慢性心肌病變合并長期CK升高?；颊哐宓鞍纂娪尽⑷樗徇\動試驗的陰性不符合輕鏈型淀粉樣變、線粒體肌病等少見病的表現?；颊叱曅膭訄D可見左室下后壁肌小梁明顯增多，疏松層增厚，但尚未達到診斷左室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC)的標準，且LVNC并不能解釋本患者CK明顯升高的情況。心肌致密化不全的發(fā)病機制目前不有效清楚，很多心肌疾病可出現心肌肌小梁的增多，類似心肌致密化不全的形態(tài)改變。行乳酸運動試驗的過程中，患者表現出對持續(xù)的蹲起運動的無法耐受，雖然此前四肢肌力正常，但雙側腓腸肌肥大、大腿近端肌力耐力較差，提示存在慢性肌肉病變。應積極完善雙大腿磁共振成像、肌肉活檢及肌營養(yǎng)不良相關基因檢測。

雙大腿磁共振成像：雙大腿部分肌肉萎縮伴脂肪增多。肌肉病理：(大腿肌肉)肌纖維明顯大小不等，散在一些小圓形肌纖維，個別小角形肌纖維，未見束周萎縮，少數肌纖維明顯肥大，極個別肌纖維變性壞死伴吞噬現象，肌內膜及束膜無增厚，個別局部少數單個核細胞聚集。頭磁共振平掃未見明顯異常。基因檢測：DMD基因外顯子45～49區(qū)域存在大片段半合子缺失。

3 分析

結合基因檢測結果，考慮患者存在DMD基因異常導致的相關疾病，此類疾病主要因位于X染色體上編碼生成抗肌萎縮蛋白的基因發(fā)生缺陷所致，包括杜氏肌營養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD)和貝氏肌營養(yǎng)不良(Becker muscular dystrophy，BMD)。其中，如果突變造成了整個蛋白閱讀框架破壞，患者會出現有效或幾乎有效的抗肌萎縮蛋白缺乏，即為DMD，患兒通常在出生后即出現肌無力癥狀，常伴有不同程度的認知功能障礙或整體發(fā)育遲緩。BMD則是抗肌萎縮蛋白的閱讀框架保留，但部分的突變導致患者合成的抗肌萎縮蛋白分子量異?；驍盗繙p少[1]，患者的行走能力通常可保留至15歲以后，智力發(fā)育常為正常水平。在本患者基因檢測的基礎上結合其臨床表現，考慮BMD診斷明確。

住院期間患者監(jiān)測CK水平逐漸降至487 U/L，復查心電圖未見動態(tài)變化，無新發(fā)心律失常?；颊邿o特殊不適。此時基因結果尚未回報，但高度疑診肌營養(yǎng)不良，患者為進一步求治要求出院至神經科就診，后續(xù)并未再進一步檢測肌活檢中抗肌萎縮蛋白的表達。住院期間美托洛爾緩釋片的劑量逐漸增加至71.25 mg/d，培哚普利2 mg/d，日常血壓110/60 mmHg，心率70次/min。神經科方面加用B族維生素營養(yǎng)神經治療。

4 分析

在抗肌萎縮蛋白缺乏導致的這一類肌營養(yǎng)不良患者的治療上，目前仍以糖皮質激素治療為主，DMD患者早期應用糖皮質激素可有效地減緩骨骼肌的萎縮和功能障礙，對心臟左室功能的保留也存在一定的積極作用[2]。最小的有效劑量及糖皮質激素造成感染等并發(fā)癥的平衡如何掌握仍在探討中。在心肌病變中，心力衰竭的"金三角"標準治療對于此類患者心肌病的改善及延緩作用也在一些隊列研究中進行了分析討論，目前認為早期使用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)類藥物可改善左心衰的發(fā)生，有效降低患者的住院率及死亡率。因目前大部分DMD相關研究對象為兒童，而β受體阻滯劑在兒童患者中使用存在爭議，只有小規(guī)模研究提示在與ACEI/ARB聯用時β受體阻滯劑可使左室舒張末內徑減小，縮短分數增加，改善左室重構。對于成年患者暫無更多的統計數據支持，結合心力衰竭的治療及DMD兒童患者的經驗，在心肌病變方面可考慮ACEI/ARB聯合β受體阻滯劑治療。因心原性死亡為DMD/BMD患者的一大死亡原因，故除藥物治療外，對于射血分數減低合并心律失常的患者建議植入埋藏式心律轉復除顫器(ICD)。近期電生理相關的指南提出，對于肌營養(yǎng)不良患者不論是否發(fā)生過心律失常，應在病程早期預防性植入ICD，以達到預防猝死的目的[3]。

本例提示，青年人急性胸悶、胸痛，伴有心肌酶升高，在就診過程中往往首診為急性心肌炎，其中有少數患者會出現意義不明的CK升高，隨著臨床癥狀的改善，CK也隨之下降但不能降至正常，此時由于患者臨床癥狀已得到改善，往往會忽略其CK水平，造成肌營養(yǎng)不良一類的先天性罕見病被漏診。在臨床上如果遇到肌肉病變或肌酶升高合并心肌病的患者，尤其是青年患者，不能僅關注其心肌病變，應考慮到全身系統性肌肉疾病心肌受累的可能性，在遺傳代謝性肌病方面進行排查，以最大程度地減少誤診與漏診。

參考文獻

[1] Hoffman EP, Fischbeck KH, Brown RH, et al. Characterization of dystrophin in muscle-biopsy specimens from patients with Duchenne's or Becker's muscular dystrophy[J]. N Engl J Med, 1988, 318(21): 1363-1368.

[2] Matthews E, Brassington R, Kuntzer T, et al. Corticosteroids for the treatment of Duchenne muscular dystrophy[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016(5): CD003725.

[3] Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, et al. 2017 AHA/ACC/HRS Guideline for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. J Am Coll Cardiol, 2018, 72(14): e91-e220.

本文來源

張博為, 錢浩, 張睿, 等. 第67例：臨床表現胸痛伴肌酸激酶升高[J]. 中國心血管雜志, 2020, 25(1): 67-69. DOI:
10.3969/j.issn.1007-5410.2020.01.015.

(責任編輯：佳學基因)

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